頸動脈粥樣硬化及高敏C反應(yīng)蛋白與急性腦梗塞的關(guān)系.pdf

1、腦梗塞(CI)是造成人類死亡和致殘的重要疾病之一，動脈粥樣硬化(Atherosclerosis，AS)是本病的基本病因。頸動脈位置表淺，已被證實可作為反映全身動脈粥樣硬化情況的“窗口”，國內(nèi)外多項大規(guī)模流行病學研究表明頸動脈粥樣硬化與缺血性腦血管疾病發(fā)生有關(guān)。頸動脈超聲檢查作為目前判定頸動脈粥樣硬化程度最可靠的無創(chuàng)的檢查方法，可作為腦卒中高危人群的常規(guī)篩查手段。研究發(fā)現(xiàn)高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)參與了動脈粥樣硬化形成的病理生理的全過

2、程，包括粥樣斑塊的形成和破裂、心腦血管疾病的發(fā)生和發(fā)展。本研究探討hs-CRP及頸動脈粥樣硬化與急性前循環(huán)腦梗塞的相關(guān)性，對腦梗塞的臨床干預和治療具有指導意義。
　　 實驗資料與方法
　　 一、病例選擇
　　 2006年12月至2007年12月遼寧省阜新市第二人民醫(yī)院住院的急性前循環(huán)系統(tǒng)腦梗塞(發(fā)病72小時以內(nèi)、除外心源性腦栓塞)患者。入選標準：全部病例診斷均符合1995年第四屆全國腦血管病學術(shù)會議修訂的急性腦梗

3、塞診斷標準[1]，并經(jīng)頭部CT或MRI證實，年齡在45～75歲之間，平均年齡67±15歲。排除標準：有肝、腎或心功能衰竭及腫瘤病史者；有嚴重的全身感染或發(fā)病前四周有潛在感染的體征及癥狀者；有外科手術(shù)、外傷以及風濕性心臟病史者；真性紅細胞增多癥、有明顯腦梗死遺傳家族史、自身免疫性疾病、患有周圍血管閉塞性疾??；服用炎癥抑制性藥物、免疫抑制劑或激素類藥物；血常規(guī)化驗白細胞計數(shù)異常者。
　　 二、病例分組
　　 分為兩組：病例組

4、，共107例，其中男75例，女32例，年齡在45～75歲之間，平均年齡67±15歲；對照組，選擇同期本院健康體檢者95名，既往無腦梗塞病史，無神經(jīng)系統(tǒng)定位體征，并經(jīng)頭部CT或MRI證實無梗塞病灶。其中男57名，女38名，年齡47～69歲，平均61±12歲。
　　 入選患者記錄年齡、性別、是否有高血壓及糖尿病病史、入院時血壓，血脂。
　　 三、頸部血管彩超檢查
　　 采用飛利浦公司生產(chǎn)的5500型二維彩超，探頭頻率

5、為10MHz。兩組患者均進行檢查。1.頸動脈內(nèi)-中膜厚度(IMT)[2]：IMT為管腔內(nèi)膜交界面到中膜與外膜交界面之間的垂直距離，IMT<1.0mm為正常；1.0mm≤IMT≤1.2mm為內(nèi)膜增厚；局部隆起增厚向管腔內(nèi)突起，IMT>1.2mm為斑塊形成2.斑塊的位置，形態(tài)和回聲特點：斑塊類型[3]：①較均勻的低回聲脂質(zhì)型軟斑塊；②強回聲或伴聲影的鈣化型硬斑塊；③回聲強弱不均的潰瘍型混合斑塊。強回聲鈣化型硬斑塊屬于穩(wěn)定斑塊，低回聲軟斑塊和

6、混合斑塊屬于不穩(wěn)定斑塊。
　　 四、血清高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)
　　 病例組入院24h內(nèi)取清晨空腹靜脈血2mL，對照組取空腹靜脈血2mL，分離血清，應(yīng)用IMMAGE免疫生化系統(tǒng)(美國BECKMAN COULTER公司)，采用膠乳增強免疫散射比濁法定量檢測血清hs-CRP的濃度。正常值hs-CRP<3mg/L。
　　 實驗結(jié)果
　　 一、頸部血管彩超檢測結(jié)果分析
　　 病例組IMT增厚發(fā)生率

7、、頸動脈粥樣硬化斑塊發(fā)生率、不穩(wěn)定斑塊發(fā)生率與對照組比較有顯著性差異，表明頸動脈粥樣硬化尤其是不穩(wěn)定斑塊與腦梗塞有關(guān)。
　　 二、腦梗塞組患者不同程度IMT與hs-CRP濃度的比較
　　 IMT增厚與IMT正常兩者血清hs-CRP比較有顯著性差異(t=4.129，p<0.05)；頸動脈斑塊形成與IMT正常兩者血清hs-CRP比較有顯著性差異(t=5.989，p<0.05)；頸動脈斑塊形成與IMT增厚兩者血清hs-CRP比

8、較有顯著性差異(t=4.202，p<0.05)。
　　 三、腦梗塞組不同性質(zhì)頸動脈斑塊者hs-CRP濃度的比較
　　 腦梗塞組中不穩(wěn)定斑塊和穩(wěn)定斑塊兩者血清hs-CRP對比有顯著性差異(t=2.001，p<0.05)。
　　 討論
　　 研究證明動脈粥樣硬化是缺血性腦卒中的基本病因。頸動脈粥樣硬化的超聲改變?yōu)閮?nèi)膜增厚、斑塊形成和管腔狹窄。動脈粥樣硬化的早期標志是內(nèi)-中膜的厚度(IMT)[4]：脂質(zhì)、復合碳

9、水化合物和血液成分的灶性沉積、平滑肌細胞增生和膠原纖維增多導致脂紋形成，從而表現(xiàn)為內(nèi)膜增厚。內(nèi)膜損害進一步加重則形成動脈粥樣硬化斑塊[5]。本研究中頸動脈粥樣硬化尤其是不穩(wěn)定斑塊與腦梗死的發(fā)生有顯著相關(guān)。曾有學者對120例頸內(nèi)動脈系統(tǒng)的動脈粥樣硬化性腦梗死患者進行頸動脈超聲檢查顯示頸動脈粥樣硬化斑塊發(fā)生率72.5％(87例)，頸動脈重度狹窄發(fā)生率為4.17％。這表明頸動脈超聲檢測內(nèi)中膜厚度對于動脈粥樣硬化性腦梗死的預防和治療有重要意義[

10、6]。
　　 本研究中血清hs-CRP濃度與頸動脈粥樣硬化的程度呈正相關(guān)，即IMT正常、IMI、增厚、斑塊形成者血清hs-CRP濃度依次增高，這提示CRP參與了動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展過程。研究顯示炎癥在動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生、演變及破裂過程中起著至關(guān)重要的作用[7-8-9]，它屬于一種低度慢性炎癥狀態(tài)[10]。CRP是由肝臟細胞合成的一種急性時相反應(yīng)蛋白，正常人體中含量極微，但在嚴重感染、損傷、血管病變、缺血和壞死等情況下升高

11、數(shù)十倍以上，通常作為獨特的炎癥標記物來檢測［11］。CRP可能是腦梗死發(fā)病的一個危險因素［12］。最近，通過轉(zhuǎn)基因鼠表達人類CRP的研究顯示其可增加血栓形成的風險和可能增加動脈粥樣硬化的產(chǎn)生[13-14］及斑塊的破裂。CRP在腦梗死發(fā)生中的可能機制是：①CRP參與了動脈硬化的形成和發(fā)展。內(nèi)環(huán)境紊亂，如感染、炎癥、組織損傷等產(chǎn)生了急性期反應(yīng)，急性期反應(yīng)以白細胞介素-6的激活為標志，誘導產(chǎn)生急性相蛋白(CRP等)引起炎癥反應(yīng)，動脈內(nèi)膜的局部

12、炎癥反應(yīng)則可引起內(nèi)膜增厚和斑塊破裂，導致心腦血管病的發(fā)生[15］。CRP能促進黏附分子的釋放，后者是啟動動脈粥樣硬化的關(guān)鍵步驟，可導致白細胞黏附并穿過內(nèi)皮層加速動脈粥樣硬化的發(fā)生[16-17］。CRP還可調(diào)理天然LDL，使其為泡沫細胞所攝取，促進粥樣硬化的發(fā)展[18-20］。②CRP可以激活補體系統(tǒng)，在動脈硬化斑塊中，CRP的mRNA含量是正常動脈中的10倍。CRP與配基結(jié)合，激活經(jīng)典的補體激活途徑，活化的補體成分能直接激活靜止的血管內(nèi)

13、皮細胞，從而在內(nèi)皮細胞中介導白細胞滾動、黏附和滲出，補體激活的血管內(nèi)皮細胞具有多種生物學功能，如參與炎癥反應(yīng)、促進血管內(nèi)凝血、調(diào)節(jié)血管緊張性、通透性以及血管黏附分子的表達等。CRP通過激活補體途徑參與炎癥反應(yīng)和組織損傷，促進血栓形成[21]。③CRP水平的增高可以通過組織因子的表達影響凝血纖溶機制。缺血性卒中急性期CRP升高的患者，其凝血纖溶系統(tǒng)活性及血小板聚集功能比CRP水平正常的患者和對照組明顯增高，提示凝血纖溶系統(tǒng)及血小板功能的激

14、活與CRP水平升高存在相關(guān)性[22]。Guo[23]等測定121例缺血性腦血管病患者72 h內(nèi)CRP水平發(fā)現(xiàn)，患者的CRP水平明顯升高，并且與腦梗死面積和頸動脈粥樣硬化斑塊的厚度成正相關(guān)，表明CRP與缺血性腦血管病的發(fā)生、發(fā)展有密切的關(guān)系。超過20項前瞻性流行病學研究顯示，在健康的個體中，hs-CRP水平增高可作為獨立危險因素，預測卒中、ACS、心肌梗死和猝死的發(fā)生[24]。
　　 本研究對性質(zhì)不同的頸動脈斑塊之間進行血清hs-

15、CRP水平比較時發(fā)現(xiàn)，不穩(wěn)定斑塊者hs-CRP水平高于穩(wěn)定斑塊者，這進一步證實了炎癥與頸動脈粥樣硬化斑塊之間的關(guān)聯(lián)性。穩(wěn)定性斑塊在超聲上表現(xiàn)為高回聲斑塊即硬斑。它炎性細胞少，性質(zhì)穩(wěn)定，不易破裂，因此導致腦梗死的危險性小[25]；不穩(wěn)定性斑塊在超聲上表現(xiàn)為低回聲或等回聲斑塊即軟斑和混合斑。它富含巨噬細胞和T淋巴細胞，這些巨噬細胞能分泌一些蛋白質(zhì)溶解酶類，溶解纖維帽中的膠原等基質(zhì)成分而使纖維帽逐漸變薄，直至發(fā)生斑塊破裂：一方面，破裂的動脈斑

16、塊可將活化的組織因子直接釋放入血液，組織因子與血液中的V II因子結(jié)合啟動外源性凝血系統(tǒng)，同時斑塊中的炎性細胞還分泌一些炎性介質(zhì)，如白細胞介素1、腫瘤壞死因子(TNF—α)，加強內(nèi)皮細胞組織因子的表達，激活內(nèi)皮細胞產(chǎn)生血小板活化因子，血小板活化因子有較強的促血小板聚集作用；內(nèi)皮細胞損傷后表面的ADP酶生成減少，使ADP的滅活減少，增多的ADP可以誘導血小板的聚集，同時VII因子與內(nèi)皮細胞接觸，在ADP存在下可誘導促酶活性，激活XII因子

17、，啟動內(nèi)源性凝血系統(tǒng)，破壞機體的凝纖平衡，導致血液的高凝狀態(tài)促發(fā)血栓形成[26］；另一方面，破裂斑塊脫落形成的栓子直接堵塞腦血管管腔后引起腦栓塞。早期研究認為動脈硬化的程度越重，管腔狹窄越明顯，越容易導致腦梗塞。但近年來研究表明腦梗塞更主要與動脈粥樣硬化斑塊結(jié)構(gòu)相關(guān)［27］。作為與不穩(wěn)定斑塊密切相關(guān)的炎性標志物，hs-CRP水平可以反映頸動脈粥樣硬化嚴重程度、腦卒中的危險性及預后[28-29］，同時對腦梗塞的治療具有指導意義。
　

18、　 聯(lián)合血漿hs-CRP檢測和頸動脈超聲檢查可以初步預測動脈粥樣硬化性腦梗死的危險性并指導治療，頸動脈粥樣硬化及hs-CRP高水平者加強臨床監(jiān)測和積極的干預對腦梗塞的二級預防有重要的意義。
　　 結(jié)論
　　 1、頸動脈IMT增厚、粥樣硬化斑塊尤其是不穩(wěn)定斑塊與腦梗塞有關(guān)。表明頸動脈粥樣硬化是腦梗塞的危險因素。
　　 2、在急性腦梗塞患者中，有頸動脈粥樣硬化、頸動脈斑塊患者尤其是不穩(wěn)定斑塊者的血清hs-CRP濃度