天然產(chǎn)物Epothilone D及其類似物的全合成探究.pdf

1、埃博霉素是一類16元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯化合物,1993年科學(xué)家H(o)fle從纖維堆囊菌的培養(yǎng)液中分離得到。后來在微管蛋白聚合試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),埃博霉素的活性比紫杉醇強(qiáng)10到1000多倍,而且對紫杉醇及其它抗癌藥物有耐藥性的癌細(xì)胞也具有非常高的活性。這些令人振奮的結(jié)果立即引起了制藥公司和學(xué)術(shù)界的極大興趣和研究熱情。
　　 本文首先介紹了埃博霉素的起源,然后對埃博霉素的抗癌機(jī)制、目前存在的埃博霉素類化合物的生物活性、與紫杉醇類藥物相比的優(yōu)點(diǎn)、

2、研究現(xiàn)狀、市場前景、生物合成及化學(xué)合成作了綜述。
　　 到目前為止,已經(jīng)報(bào)道的埃博霉素類天然產(chǎn)物有42種,埃博霉素類似物的設(shè)計(jì)與全合成更是數(shù)以百計(jì),但埃博霉素仍有潛在的修飾位點(diǎn)。2004年,James等用電子晶體學(xué)法揭示了埃博霉素衍生物和微管蛋白的結(jié)合模型。這一模型為進(jìn)一步有針對性的埃博霉素衍生物分子設(shè)計(jì)與修飾提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。本文在此基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)了兩個(gè)系列的埃博霉素類化合物:C9位甲基修飾和C15位側(cè)鏈修飾的化合物。同時(shí)利用組合化

3、學(xué)的概念,本著合成步驟短、最長線性片段少和總產(chǎn)率高的目的,設(shè)計(jì)了三條全合成路線分別如下:
　　 第一條全合成路線利用了常規(guī)的合成策略,但是在C7-C12片段合成中設(shè)計(jì)了格式試劑1,4-Michael加成和α-甲基化一鍋煮的方法,較高產(chǎn)率和選擇性的得到了目標(biāo)化合物。同時(shí),在這條路線中得到了兩個(gè)新化合物。
　　 第二條路線是在第一條路線的基礎(chǔ)上利用組合化學(xué)的原理提出的。這條路線不但縮短了合成步驟,而且更有利于快速得到一系列C

4、9位修飾的化合物庫。這條路線同樣能夠得到三個(gè)新化合物。
　　 第三條路線主要是修飾C15位側(cè)鏈。因?yàn)樵诒３諲原子正確位置的情況下,雜環(huán)側(cè)鏈的修飾對活性影響很小,是調(diào)節(jié)藥理特性的理想位點(diǎn)。所以利用這條路線可以得到一系列含N雜環(huán)側(cè)鏈的埃博霉素類化合物。
　　 前兩條路線為盡快發(fā)現(xiàn)活性高的化合物提供了基礎(chǔ),同時(shí)第三條路線不但為發(fā)現(xiàn)毒副作用小或者水溶性好的化合物提供了可能,而且可以通過C21位甲基修飾將化合物做成前藥或與載體結(jié)合