腦膠質瘤細胞DNA聚合酶β、Fas、p53基因突變及其在mRNA水平表達的研究.pdf

1、鄭州大學博士學位論文腦膠質瘤細胞DNA聚合酶β、Fas、p53基因突變及其在mRNA水平表達的研究姓名：高麗申請學位級別：博士專業(yè)：病理學與病理生理學指導教師：董子明20050518釋fll大學2∞5年博士學位避文瞌狡霞轡鲴瞻∞l8、Fasp53基函突變A其在黼水平表達匏研究DNApolB是一個39KD的單體，由335個氨基酸組成，是真核細胞中最小的DNA聚合酶。DNAp01B的主要功能是DNA堿基切除修復(baseexcisionre

2、pair，BER)，用于修復各種原因而受損傷的DNA。其表達水平在整個細胞周期中相對穩(wěn)定，不受細胞周期增殖調控。但近年來一系列的研究顯示，人類許多腫瘤與DNApolB基因突變有關，主要表現(xiàn)為堿基對的不同程度的缺失，同時一些抑癌基因的突變(如p53抑癌基因)對DNApolB基因的影響，使之不能對受損傷的DNA進行正常的修復，從而使細胞組織發(fā)生癌變。野生型p53蛋白在維持細胞正常生長、抑制惡性增殖中起著重要作用，p53基因時刻監(jiān)控著基因的完

3、整性，一雖細胞DNA遭到損害，p53蛋白與相應基因的DNA部位結合，起特殊轉錄因子作用，活化p21基因轉錄，使細胞停滯于G1期；抑制解鏈酶活性；并與復制因子A相互作用參與DNA的復制與修復；如果修復失敗，p53蛋白即啟動程序性死亡過程誘導細胞凋亡，阻止有癌變傾向突變細胞的生成，從而防止細胞惡變。野生型抑癌基因p53蛋白在體外能明顯刺激BER的活性，這種刺激作用表現(xiàn)在用純化成分或細胞提取物進行重建。相反，具有在核心結構域易突變位點或N端轉

4、化激活結構域的錯義突變p53蛋白則不能完成該項功能。p53基因對BER的刺激作用是與p53基因與AP核酸內切酶及DNApolB直接的相互作用能力相關的，p53基因穩(wěn)定DNApolB和無堿基的DNA相互作用，這一功能已通過人類和鼠類細胞提取物與內源性p53基因水平相一致的作用而加以證實，并在p53基因免疫耗竭的細胞提取物中BER的活性最著降低。因此認為：p53基因在DNA修復作用中是關鍵性抑癌基因。且p53基因依賴性DNA的修復或凋亡的觸