孕期鄰苯二甲酸酯暴露及其對生殖健康影響的研究.pdf

1、研究目的：
　　鄰苯二甲酸酯(Phthalic Acid Esters，簡稱PAEs，別名酞酸酯)，作為增塑劑被廣泛應用于各種商品、藥品以及個人護理產品之中。該類物質所帶來的健康效應，尤其是對生殖系統(tǒng)的影響，引起了學者們的廣泛注意。孕婦和兒童相對于一般人群對PAEs暴露更為敏感。有研究表明PAEs暴露與母體子宮肌瘤等疾病有關，還可能引起胎兒早產以及后代生長發(fā)育遲緩等不良后果，孕婦PAEs暴露與潛在的生殖健康效應有待于進一步的研究證

2、實。本研究目的為評估孕期人群鄰苯二甲酸酯的內暴露水平，并對其生殖健康影響進行探索。
　　研究內容和方法：
　　1.孕期人群PAEs內暴露水平數據庫建立及內暴露影響因素分析：應用固相萃取-三重四極桿高效液相色譜串聯質譜技術(SPE-HPLC-ESI-MS/MS)檢測人群孕期PAEs單酯代謝物水平，同時結合問卷調查和分娩住院記錄收集整理研究對象基本人口學信息、生活方式和疾病情況等資料，應用多因素有序logistic回歸進行PAE

3、s暴露的影響因素分析；
　　2.PAEs暴露與生殖健康影響的劑量-效應關系研究：進行PAEs孕期內暴露水平與早產、低出生體重、臍血激素水平、胎盤相關功能性基因表達、子宮肌瘤發(fā)生的關聯性研究。通過母親-新生兒隊列結合多因素統(tǒng)計分析模型，研究孕期鄰苯二甲酸酯暴露對胎兒生殖系統(tǒng)發(fā)育的影響，以探討孕期PAEs暴露生殖毒性效應標志物篩選；
　　3.環(huán)境介質及食品中PAEs暴露評估及風險評價：一方面通過內暴露水平估算日暴露量，另一方面依

4、據主要環(huán)境介質中(空氣、飲用水、土壤及主要食品中)PAEs的水平進行日暴露評估；同時應用風險指數和風險系數的計算對鄰苯二甲酸酯的非致癌影響進行風險評價。
　　研究結果：
　　1、孕期人群PAEs內暴露水平數據庫建立及內暴露影響因素分析：通過304名孕婦孕三期尿樣，五種PAEs單酯MMP、MEP、MBP、MBzP和MEHP水平經肌酐調整后中位數分別為122.0253μtg/g、29.9436μg/g、17.4816μg/g、0

5、.8030μg/g、63.0423μg/g。同時，針對部分胎兒臍血水平進行評估，100名胎兒臍血清中五種鄰苯代謝產物MMP、MEP、MBP、MBzP和MEHP中位數分別為26.74ng/mL、12.47 ng/mL、18.52 ng/mL、3.57 ng/mL、5.54 ng/mL?；谏鲜鲅芯浚Y合孕婦日常生活資料和住院住院記錄，歸納了12種可疑暴露因素。結果顯示，孕期燙染發(fā)趨向于MMP、MBP、MEHP暴露的危險因素，文化程度逐級增

6、高趨向于MMP、MBP、MBzP、MEHP暴露保護因素，孕期使用塑料飯盒趨向于MEP暴露的危險因素。
　　2、PAEs暴露與生殖健康影響的劑量-效應關系研究：
　　(1)PAEs暴露與早產關聯性的研究：應用條件Logistic回歸模型進行關聯性分析，結果顯示，MMP和MBP單酯水平與早產風險之間關聯性具有統(tǒng)計學意義；高水平的MEP和MBP(Quartile4)與早產風險之間的關聯有統(tǒng)計學意義，OR值分別為3.572(95％C

7、I1.937-11.436)、2.315(95％CI1.115-8.405)。
　　(2)PAEs暴露與新生兒體重關聯性的研究：結果顯示，PAEs單酯水平與新生兒體重關聯性具有統(tǒng)計學意義的部分包括，MMP的Quartile2(OR=2.23，95％CI(1.44-3.68))，MEP的Quartile4(OR=1.88，95％CI(1.20-2.37))，MBP的Quartile3(OR=1.73，95％CI(1.25-1.76)

8、)，MEHP的 Quartile2(OR=1.78，95％CI(1.09-3.15))，MEHP的Quartile3(OR=2.03，95％CI(1.29-3.26))。
　　(3)PAEs暴露與臍血激素水平關聯性的研究：在雌二醇和睪酮研究中，結果顯示MMP濃度、Quartile4部分的MEHP濃度組、Quartile3和Quartile4部分的MEP濃度組與激素水平負相關。針對INSL3，INHB和SHBG的研究中，合并INSL

9、3和SHBG之后的激素水平，與MBP的Quartile3和Quartile4部分的關聯性具有統(tǒng)計學意義，與MEHP的Quartile2和Quartile3部分的關聯性具有統(tǒng)計學意義。
　　(4)PAEs暴露與胎盤功能性基因關聯性的研究：三種基因表達水平的中位數分別3betaHSD(6.892×104)，CYP11A1(3.825×104)，P450C17(1.878×104)，調整BMI、分娩孕周、月經周期等因素后，基因表達水平與

10、鄰苯二甲酸酯代謝物水平間存在關聯，三種類固醇生成酶中，3b-HSD最敏感，其水平與CYP11A1、P450C17都存在相關關系，使用主成分分析提取特征值，使3種基因水平作為一個因變量進入多因素回歸模型，本研究發(fā)現MEP含量與基因表達水平關聯性具有統(tǒng)計學意義，Quartile3部分的MEP含量與基因表達水平呈負相關，較低濃度MEHP組與基因表達水平關聯性同樣具有統(tǒng)計學意義。
　　(5)PAEs暴露與子宮肌瘤關聯性的研究：在調整了年齡

11、、BMI、月經周期和人工流產之后，應用非條件Logistic回歸模型，結果顯示MEP處于Quartile2部分時，隨著MEP水平的升高，顯著降低子宮肌瘤風險的OR值，提示劑量反應關系可能存在U型曲線的非線性效應。
　　3、環(huán)境介質及食品中鄰苯二甲酸酯的暴露評估及風險評價：本研究應用Kohn與Koo藥代動力學方法通過內暴露水平對個人日暴露量進行估算，在日暴露評估基礎上，應用風險系數和風險指數針對PAES的非致癌效應進行風險評價，結果

12、表明，該典型地區(qū)在DEHP的暴露方面具有較高的風險，我國根據不同地區(qū)自身的行業(yè)特征和應用范圍，制定相應的日容許攝入濃度或推薦濃度。
　　研究結論：
　　通過上述研究，表明該典型地區(qū)孕期人群PAEs的暴露水平可以受到多種環(huán)境因素和個體差異的影響，通過母嬰隊列人群的研究，得出了PAEs內暴露水平與早產、出生體重、胎盤基因表達等效應的關聯性具有統(tǒng)計學意義，但是，這種劑量-反應關系需要進一步的研究來證實；同時，基于人群日暴露量的估算