ABCA1基因啟動子區(qū)-191G-C單核苷酸多態(tài)性在冠心病中的意義.pdf

1、一.研究目的1.ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)子A1(ABCA1)促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)游離膽固醇和磷脂的流出，在膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)(RCT)和HDL生成的起始步驟中起重要作用，是RCT的限速基因，并與動脈粥樣硬化(AS)和冠心病(CAD)的發(fā)生密切相關(guān)。ABCA1基因的單核苷酸多態(tài)性(SNP)廣泛存在，最近多項(xiàng)研究表明，ABCA1基因非編碼區(qū)的幾個SNP對控制ABCA1的表達(dá)起著重要作用，并在REGRESS研究中驗(yàn)證了這些SNP的顯著效應(yīng)，其中-199G/C在歐美人

2、群中使有CAD家族史的冠心病事件發(fā)生率增加3倍，而且其AS和CAD的發(fā)生都不伴有血脂水平的顯著變化。我們對中國漢族人群中ABCA1基因啟動子區(qū)-199G/C位點(diǎn)SNP進(jìn)行分析，以闡明其對血脂及CAD的影響。 2.一種被普遍接受的觀點(diǎn)認(rèn)為AS是一種特殊的慢性炎癥過程，并受到動脈壁中炎性因子的調(diào)節(jié)。最近的研究表明ABCA1也可調(diào)節(jié)炎性因子的分泌從而在AS的發(fā)生中發(fā)揮作用，其具體機(jī)制目前仍不清楚。我們同時分析了-199G/C的SNP的

3、三種基因型的白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、細(xì)胞間粘附因子-1(ICAM-1)、單核細(xì)胞趨化因子-1(MCP-1)，為ABCA1基因影響CAD的確切機(jī)制提供了一些新的證據(jù)。 二.材料和方法我們觀察冠心病人和正常人兩組人群。冠心病組204例，男性131例，女性73例；正常人組114例，男性75例，女性39例；均為漢族人。兩組間性別、年齡無顯著性差異。 1.用試劑盒提取靜脈血白細(xì)胞基因組DNA。ABCA1基因型用聚合酶鏈反應(yīng)

4、及限制性片段長度多態(tài)性法(PCR-RFLP)檢測。我們比較了兩組、冠心病組內(nèi)不同臨床表現(xiàn)型、不同冠脈病變間三種基因型的分布，以及三種基因型間相關(guān)臨床指標(biāo)包括總膽固醇(TC)、總甘油三脂(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)、體重指數(shù)(BMI)。 2.篩選冠心病組中初次就診或近一周未服藥的冠心病人80例，其中急性冠脈綜合癥(ACS)40例、穩(wěn)定心絞痛(SA

5、P)40例；并設(shè)正常人組80例，用Elisa試劑盒檢測炎性因子IL-1β、ICAM-1、MCP-1，比較三種基因型對IL-1β、ICAM-1、MCP-1的影響。 三.結(jié)果1.ABCA1基因啟動子區(qū)-191G/CSNP存在于中國漢族人群中，其分布為：GG基因型59.7％(190例)，GC基因型30.2％(96例)，CC基因型10.1％(32例)。 2.冠心病組和正常人組三種基因型分布差異有顯著性意義(P＜0.05)，冠心病

6、組CC基因型、C等位基因明顯高于正常人組(P＜0.05，P＜0.01)。 3.急性冠脈綜合征(ACS)組和穩(wěn)定心絞痛(SAP)組三種基因型分布差異有顯著性意義(P＜0.05)，ACS組CC基因型、C等位基因明顯高于SAP組(P＜0.05，P＜0.01)。 4.冠心病組中，單支病變組和多支病變組三種基因型分布差異有顯著性意義(P＜0.05)，多支病變組CC基因型高于單支病變組。 5.-191G/CSNP三種基因型在

7、冠脈病變分型各組中分布有差異(P＜0.05)；其中，A型與B型兩組比較(P=0.19)、B型與C型兩組比較(P=0.08)差異均無顯著性意義，A型與C型兩組比較(P=0.018)差異有顯著性意義。 6.冠心病組中TC、TG、HDL-C、LDL-C、VLDL-C、BMI在三種基因型中差異無顯著性意義。 7.-191G/CSNP三種基因型間血清炎性因子IL-1β、ICAM-1的水平有差異，GG型與GC型、CC型比較有顯著性意

8、義(P＜0.05，P＜0.01)，而GC型與CC型比較無顯著性意義(P＞0.05)。 8.-191G/CSNP三種基因型間血清炎性因子MCP-1的水平未發(fā)現(xiàn)有顯著性差異。 四.結(jié)論1.ABCA1基因啟動子區(qū)-191G/CSNP存在于中國漢族人群中。 2.-191G/CSNP與中國漢族人群冠心病的發(fā)生、冠心病穩(wěn)定性及冠脈病變的嚴(yán)重程度有明顯的相關(guān)性，C等位基因可能是冠心病的易患基因，G等位基因可能是冠心病的保護(hù)基因

9、。 3.-191G/CSNP在影響冠心病的同時不伴有血脂水平的顯著變化。 4.-191G/CSNP可影響冠心病組及正常人組血清炎性因子IL-1β和ICAM-1水平。 5.-191G/CSNP對冠心病組及正常人組血清炎性因子MCP-1水平無明顯影響。 6.-191G/CSNP影響冠心病發(fā)生的可能機(jī)制：-191G/CSNP不是通過影響血脂，而是可能通過上調(diào)IL-1β，進(jìn)而引起ICAM-1增加，從而導(dǎo)致冠心病的