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文檔簡介
1、全麻藥是一類化學結構差異較大的藥物,在臨床上使用已有150多年的歷史,然而至今我們對其作用機制仍知之甚少,一般認為全麻藥主要是通過直接與蛋白質相互作用而發(fā)揮作用的。在過去的二十年中,人們先后觀察到近30種存在于神經元膜上的離子通道受到臨床濃度全麻藥的調控。但是,要將離子通道和受體的功能變化與全麻藥的終端行為學效應聯系起來,仍然是巨大的挑戰(zhàn)。低濃度巴比妥類全麻藥誘導的痛覺過敏(hyperalgesia)現象,40年前就已被Clutton-
2、Brock觀察到,但其機制一直不清楚。近年越來越多的研究結果提示,作為痛覺信號加工處理的初級中樞,脊髓至少在全麻的兩個終端行為學效應中發(fā)揮關鍵性作用:對傷害性刺激的制動(immobility)和鎮(zhèn)痛(analgesia)。因此我們推測,巴比妥類全麻藥誘導痛覺過敏的解剖基礎也在脊鏈。另一方面,已有大量實驗證明,在痛覺信號的加工和處理過程中,GABAA受體發(fā)揮著至關重要的作用;而另一種主要的抑制性受體-甘氨酸受體在痛覺調控中的作用并不清楚。
3、不久前,Ahmadi和Harvey等證實,炎癥情況下,中樞釋放的前列腺素E2主要是通過作用于分布在脊髓背角表層的α3亞型甘氨酸受體來發(fā)揮痛覺過敏效應的。這說明甘氨酸受體,至少是甘氨酸受體的部分亞型也直接參與了痛覺和痛覺過敏的調控。此外,甘氨酸受體在全麻中的作用一直以來都未受到重視,原因是它們主要分布在脊髓和腦干,而以往人們認為高位中樞才是全麻藥的主要作用靶點。 在本研究中,我們以硫噴妥鈉(thiopental)為靜脈全麻藥的代表
4、,應用全細胞膜片鉗、生物化學、分子生物學以及行為學等技術手段,深入分析其對脊髓背角神經元甘氨酸和GABAA受體的調控機制,并進一步探討甘氨酸受體在巴比妥類全麻藥所致痛覺過敏中可能發(fā)揮的作用。主要實驗結果如下: 1.硫噴妥鈉增強脊髓背角神經元GABAA受體功能和GABA能抑制性突觸傳遞在急性分離的脊髓背角神經元上,在-50mV的鉗制電壓下,高濃度的硫噴妥鈉直接激活氯離子通道,誘導內向電流,激活電流的閾濃度大約為50μM。硫噴妥鈉誘
5、導的電流對GABAA受體阻斷劑bicuculline很敏感,但對甘氨酸受體阻斷劑strychnine不敏感。臨床相關濃度的硫噴妥鈉顯著增強非飽和濃度GABA誘導電流的幅度,并延長GABA誘導電流的脫敏和去活化時間常數。與此相反,較高濃度的硫噴妥鈉反而抑制GABA誘導電流的幅度,這可能是由于開放的通道被阻塞造成的(openchannelblocker)。另外,30μM的硫噴妥鈉延長GABA能微小抑制性突觸后電流(mIPSC)的時程。這些實
6、驗結果提示硫噴妥鈉增強GABA能抑制性突觸傳遞。 2.硫噴妥鈉和戊巴比妥鈉通過不同的分子位點調控GABAA受體硫噴妥鈉和戊巴比妥鈉具有非常相似的化學結構,但它們的臨床效能卻相差很遠,因此我們進一步檢測了硫噴妥鈉和戊巴比妥鈉在GABAA受體上的相互作用。30μM的戊巴比妥鈉可明顯增強GABA誘導電流的幅度,但對硫噴妥鈉誘導的最大電流沒有影響。相似地,戊巴比妥鈉誘導的最大電流也不受低濃度硫噴妥鈉的調控。然而,300μM的戊巴比妥鈉和
7、200μM的硫噴妥鈉共同誘導的電流的幅度是它們各自誘導電流幅度的線性總和。另一方面,在最大增強GABA誘導電流效應濃度的硫噴妥鈉存在的情況下,戊巴比妥鈉不再增強GABA誘導電流的幅度,反之亦然。這些實驗結果提示硫噴妥鈉和戊巴比妥鈉可能通過結合于GABAA受體上的不同位點來發(fā)揮它們的“擬似GABA”效應,但通過相同的位點來發(fā)揮它們的“GABAA受體調控”效應。 3.硫噴妥鈉亞基依賴性抑制甘氨酸受體功能與痛覺過敏 在急性分離
8、的脊髓背角神經元上,硫噴妥鈉抑制甘氨酸誘導電流的幅度,加快電流的脫敏,但減慢電流的去活化,洗脫共給的高濃度硫噴妥鈉(300μM),出現明顯的尾電流。此外,甘氨酸受體的低親和力激動劑-?;撬嵴T導的電流也明顯被硫噴妥鈉抑制。在HEK293細胞上,硫噴妥鈉降低不同亞型的重組甘氨酸受體介導的電流的幅度,其中,對于α3亞型甘氨酸受體,即使硫噴妥鈉的濃度低至3μM也有明顯的抑制效應。洗脫高濃度的硫噴妥鈉,類似于天然的甘氨酸受體上的尾電流僅出現在α2
9、亞型甘氨酸受體上,說明硫噴妥鈉調控甘氨酸受體具有明顯的亞基選擇性。硫噴妥鈉降低背角神經元甘氨酸能mUPSC的時程和頻率。此外,脊髓鞘內(蛛網膜下腔)同時注射5微克硫噴妥鈉和100微克甘氨酸幾乎完全消除單獨注射5微克硫噴妥鈉誘導的痛覺過敏。這些實驗結果提示甘氨酸能反應參與了硫噴妥鈉誘導的痛覺過敏,α3亞型的甘氨酸受體可能發(fā)揮更大的作用。硫噴妥鈉發(fā)揮開放通道阻塞作用的位點可能主要位于α2亞型的甘氨酸受體上。 總結:硫噴妥鈉增強GAB
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