1α,25-二羥基維生素D3的關(guān)鍵中間體A環(huán)的高效、立體選擇合成.pdf

1、激素類化合物1α,25-二羥基維生素 D3(見圖1-2,化合物1)作為維生素D3的體內(nèi)代謝產(chǎn)物,具有獨特的生理活性,近年來備受關(guān)注。它的生物性質(zhì)主要體現(xiàn)在通過調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣、磷元素的代謝平衡而影響骨骼發(fā)育以及小腸、腎臟等器官的生理功能。限制1臨床應(yīng)用的主要原因在于它具有能造成體內(nèi)器官過度鈣化的副作用。因此,開發(fā)更安全、更高效、更具選擇性的新穎衍生物就顯得十分重要。在過去的十幾年里,已有近3000個維生素D3衍生物被合成并應(yīng)用于構(gòu)效關(guān)系的研究

2、,但是絕大多數(shù)限制在側(cè)鏈部分的修飾上。然而,近期研究表明,在A環(huán)C2位修飾的維生素D3類衍生物具有很高的生物活性及臨床應(yīng)用價值。本課題在這樣的大背景下展開研究開發(fā)的新穎的A環(huán)合成路線具有如下特點:
　　 (1)整條路線包括12步反應(yīng),總收率20％,僅有三步需要柱層析分離。
　　 (2)路線的關(guān)鍵步驟應(yīng)用具有很好原子經(jīng)濟(jì)性的Ene反應(yīng),而且在實際反應(yīng)中具備很高的區(qū)域選擇性及立體選擇性。
　　 (3)根據(jù)起始原料(L

3、)-香芹酮自身的結(jié)構(gòu)特點,提出了A環(huán)2-位修飾的新穎合成策略,并初步研究了在A環(huán)2-位引入甲基與醇羥基的可行性。這一策略的提出,使得應(yīng)用相同的起始原料,同時合成2α與2β-位修飾的一對異構(gòu)體成為可能,為這類衍生物構(gòu)效關(guān)系的研究奠定了基礎(chǔ)。
　　 (4)首次制備了維生素D2臭氧化裂解產(chǎn)物三元醇224,并對其作為手性模板的應(yīng)用做了初步的探索。這是首次從這個著名的臭氧化反應(yīng)中分離出除CD環(huán)以外的又一功能分子。
　　 在研究A環(huán)