蛇床子素β-環(huán)糊精包合物分散片的研制.pdf

1、目的：本課題旨在用β-環(huán)糊精作為載體，將難溶性藥物蛇床子素包裹以得到水溶性的蛇床子素β-環(huán)糊精包合物；以包合物為原料與適當?shù)妮o料混合，通過處方優(yōu)化，制得蛇床子素β-環(huán)糊精包合物分散片；進一步對蛇床子素及其制劑的處方組成、制備工藝、吸收機制及體內(nèi)藥動學進行考察，以期得到一種安全有效的蛇床子素新劑型。
　　方法：（1）采用飽和水溶液法制備蛇床子素β-環(huán)糊精包合物，用紫外分光光度法測定包合物中蛇床子素的含量、溶解度、溶出度；采用紅外光譜

2、法、熱分析法、X-射線衍射法對包合物的結(jié)構(gòu)進行表征；以蛇床子素含量為考察指標，對蛇床子素β-環(huán)糊精包合物進行光照、高溫和高濕實驗。（2）以各處方片重、硬度、崩解時限以及溶出度為考察指標，采用L9(34)正交實驗篩選出蛇床子素包合物分散片的最佳處方，同時對最佳處方的質(zhì)量標準和穩(wěn)定性進行考察。（3）建立Caco-2細胞單層模型，研究蛇床子素及其制劑的攝取和跨膜轉(zhuǎn)運，考察了時間、溫度、濃度、吸收促進劑和抑制劑對藥物攝取及跨膜吸收的影響，并比較

3、原料藥與制劑吸收過程的差異。（4）采用大鼠在體循環(huán)灌流模型，考察了蛇床子素及其制劑在不同腸段的吸收特性，研究了給藥濃度對藥物吸收的影響。（5）大鼠灌胃給藥，高效液相色譜法測定大鼠血藥濃度，3P97軟件計算藥動學參數(shù)。
　　結(jié)果：（1）經(jīng)紅外光譜、熱分析、X-射線衍射等表征方法證實包合物的形成；包合物相比于原料藥，溶解度提高了近34倍，120min累積溶出量提高了2.5倍；在光、熱因素影響下，包合物的穩(wěn)定性強于蛇床子素原料藥。（2）

4、正交設(shè)計得到的最優(yōu)處方為10%微晶纖維素、6%低取代羥丙基纖維素和12%交聯(lián)聚維酮；所制備的包合物分散片的崩解時間(52.7±2.4)s，1h內(nèi)的累積溶出度(93.1±1.2)%，分散均勻性較好；影響因素實驗與長期穩(wěn)定性實驗證實包合物分散片的穩(wěn)定性較好。（3） Caco-2細胞對蛇床子素及其制劑的攝取與時間、溫度、濃度均呈正相關(guān)，P-糖蛋白抑制劑與能量抑制劑對攝取無顯著性影響；轉(zhuǎn)運實驗中，隨濃度和溫度的增加，蛇床子素及其制劑在Caco-

5、2細胞中的轉(zhuǎn)運量均增加，而表觀滲透率無明顯變化，細胞旁路轉(zhuǎn)運促進劑對包合物制劑的影響較為顯著；綜上所述，蛇床子素吸收機制為被動擴散，包合物制劑中還存在細胞旁路轉(zhuǎn)運的途徑，包合物制劑的吸收明顯優(yōu)于原料藥。（4）蛇床子素在小腸內(nèi)的吸收符合一級動力學過程，吸收機制為被動擴散；藥物吸收速率常數(shù)(Ka)：十二指腸＞回腸＞空腸＞結(jié)腸，腸道對藥物的吸收有濃度依賴性。（5）經(jīng)3P97軟件擬合，蛇床子素及其制劑的藥代動力學過程均符合二室模型；與蛇床子素相