肝臟前體細胞激活對肝癌病理類型轉變的作用.pdf

1、第一部分、多次手術肝癌患者的臨床特征及其預后影響因素的分析
　　 背景和目的:原發(fā)性肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的肝切除術后復發(fā)是影響其遠期療效的主要原因。目前臨床上術前診斷相同，病情相似的患者術后復發(fā)和轉移率截然不同，多次手術患者在腫瘤復發(fā)的過程中，腫瘤復發(fā)的病理類型可出現(xiàn)轉化，顯示出顯著不同的腫瘤異質性，其潛在機制尚不清楚。本部分研究擬探討多次手術肝癌的臨床特征，及其影響患者術后生存和

2、復發(fā)的危險因素，為其機制研究及臨床預后判斷提供基礎。
　　 方法:我們回顧性的收集了139例行多次手術肝癌患者的臨床資料。所有患者初次手術時原發(fā)肝癌病理類型均為肝細胞癌，第二次及以后多次手術后均獲取肝癌標本，證實其病理類型是否發(fā)生改變。將所有患者按照病理類型是否改變進行分組。其中病理類型改變組為32例，病理類型未改變組為107例。單因素及多因素分析患者第一次手術時臨床特征中影響其生存與復發(fā)的危險因素，以探索這些臨床指標預測多次手

3、術肝癌患者預后的可能性。
　　 結果:研究發(fā)現(xiàn)病理改變組與未改變組臨床特征無顯著差異，但病理類型未改變組患者的5年生存率明顯高于病理類型改變組患者(75.84％ vs.51.32％，P=0.0069)。單因素及多因素分析發(fā)現(xiàn)腫瘤病理類型改變(P=0.0069)、HbeAg陽性(P=0.0379)、血清AFP≥400 ng/mL(P=0.0114)、NLR≥1.9(P=0.0085)和腫瘤直徑≥5.3cm(P=0.0363)是影響

4、患者生存的獨立影響因素，而Ishak炎癥分級≥7(P=0.0010)、HbeAg陽性(P=0.0183)、肝硬化(P=0.0015)、直接膽紅素≥7umol/L(P=0.0025)則是患者復發(fā)的顯著影響因素。進一步分層分析發(fā)現(xiàn)病理類型改變組患者表現(xiàn)出更高的腫瘤異質性，腫瘤直徑≥5.3cm(P=0.0018)、血清AFP≥400 ng/mL(P=0.0021)和多發(fā)性腫瘤(P=0.0010)是其生存的顯著影響因素。
　　 結論:腫

5、瘤復發(fā)過程中出現(xiàn)腫瘤病理類型改變可顯著影響患者生存。病理改變組與未改變組二者臨床特征相近。
　　 第二部分、肝臟前體細胞激活對腫瘤病理類型轉換及腫瘤干系特征的影響
　　 背景和目的：我們在第一部分研究發(fā)現(xiàn)腫瘤復發(fā)過程中出現(xiàn)腫瘤病理類型改變可顯著影響患者生存。病理改變組與未改變組二者臨床特征相近。但病理類型改變組患者表現(xiàn)出更高的腫瘤異質性，腫瘤直徑=5.3cm(P=0.0018)、血清AFP=400ng/mL(P=0.00

6、21)和多發(fā)性腫瘤(P=0.O010)是其生存的顯著影響因素。其潛在機制不明。我們前研究還發(fā)現(xiàn)癌旁膽管反應(ductular reaction，DR)可反映肝臟前體細胞(hepatic progenitor, HP)的激活情況，與混合性肝細胞癌的生存與復發(fā)相關。本部分研究擬在前期研究基礎上上探討癌旁肝臟HP干性激活是否與腫瘤復發(fā)過程中病理類型轉換相關，及其對腫瘤干性指標表達變化的影響，對其潛在機制進行分析。
　　 方法:利用免疫

7、組化技術檢測患者癌旁膽管反應狀況，包括的K7DR，DR的增殖狀態(tài)(PCNA index of ductular reaction，PIDR)。分析DR對癌旁肝臟前體細胞活化，及對腫瘤內不同干系特征表達(Bmi-1、EpCAM)，以及其與腫瘤EMT關鍵指標Twist-1表達情況。利用統(tǒng)計學分析它們之間的相關性，以及不同干系特征對患者術后生存復發(fā)的影響。
　　 結果:研究發(fā)現(xiàn)病理改變組與未改變組癌旁HP活化與腫瘤內干系特征表達差異顯

8、著，病理類型改變組表現(xiàn)出高癌旁EPCAM及高腫瘤內Bmi-1表達。單，多因素分析發(fā)現(xiàn)癌旁組織EPCAM陽性(P=0.0473)、癌旁PIDR≥15％(P=0.0283)、腫瘤內Twist-1(P=0.0335)是影響患者生存的獨立影響因素，而癌旁PIDR≥15％(P=0.0143)則是患者復發(fā)的顯著影響因素。進一步分析發(fā)現(xiàn)PIDR對癌旁及腫瘤內相關干性指標高表達具有顯著相關，包括的癌旁的PCNA-LI Periportal heptoc

9、ytes(Correlation0.211，P=0.039)，癌旁EpCAM(Correlation0.271，P=0.002)，腫瘤內Bmi-1(Correlation0.467, P＜0.001)、腫瘤內Twist-1(Correlation0.196, P=0.026)。
　　 結論:復發(fā)過程中腫瘤病理類型改變與癌旁HP活化顯著相關。癌旁PIDR的激活可影響到腫瘤內干性指標表達Bmi-1、Twist-1表達，提示HP激活可