不同聽(tīng)覺(jué)活性引起聽(tīng)覺(jué)通路可塑性改變的分子機(jī)制.pdf

1、復(fù)旦大學(xué)博士學(xué)位論文不同聽(tīng)覺(jué)活性引起聽(tīng)覺(jué)通路可塑性改變的分子機(jī)制姓名：阮清偉申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別：博士專(zhuān)業(yè)：耳鼻咽喉科學(xué)指導(dǎo)教師：王正敏王德輝20040425童里_走擘博士犖位話盤(pán)耳固聽(tīng)量話任引拄畸量通路7掣性醢盤(pán)輛分手機(jī)別前吉前言谷氨酸不但是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，也是聽(tīng)覺(jué)興奮性從外周傳入到中樞神經(jīng)通路的主要神經(jīng)遞質(zhì)。聽(tīng)覺(jué)活性依賴(lài)的谷氨酸能突觸的可塑性典型地是由于興奮性突觸的突觸后膜mdDA黜激活所誘導(dǎo)，表現(xiàn)為aamino一3一hy

2、droxy一5methylisoxazole一4proprionicacid(AMPA)受體和興奮性突觸突觸后膜NMDARs自身調(diào)節(jié)的突觸電流振幅的長(zhǎng)時(shí)增強(qiáng)(LTP)或長(zhǎng)時(shí)抑制(LTD)。LTP被認(rèn)為與長(zhǎng)期的記憶有關(guān)，LTP后期(120min)要求突觸局部選擇性蛋白質(zhì)的合成；而突觸局部選擇性蛋白質(zhì)合成的正性和負(fù)性調(diào)節(jié)目前并不十分清楚。LTD與突觸傳入信息的純化有關(guān)，從而有利于聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)精確編碼聽(tīng)覺(jué)信息。調(diào)節(jié)的突觸電流振幅的分子機(jī)制可能是由

3、于單個(gè)突觸AMPA和NMDA受體數(shù)目的改變，如活性依賴(lài)的AMPARs從非突觸部位移向突觸部位，或突觸部位有新的受體蛋白的合成和插入引起突觸后膜鈣內(nèi)流。NMDA型谷氨酸受體誘導(dǎo)的這種鈣內(nèi)流激活鈣／鈣調(diào)素依賴(lài)的蛋白激酶Ⅱ和CaMKII，導(dǎo)致ras調(diào)節(jié)的有絲分裂元激活的蛋白激酶(MAPKs)的活化。哺乳動(dòng)物的MAPKs調(diào)節(jié)幾乎所有的細(xì)胞過(guò)程，包括基因表達(dá)，細(xì)胞增殖，細(xì)胞分化和程序性細(xì)胞死亡。MAPKs也是調(diào)節(jié)內(nèi)耳發(fā)育信號(hào)調(diào)節(jié)機(jī)制的重要成分。M

4、APKs包括細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)，cJun氮末端激酶／應(yīng)急激活蛋白激酶(YNK／SAPK)和p38亞家族。AP1轉(zhuǎn)錄因子的兩個(gè)成分cfos和cJun分別是ERK和JNK／SAPK的底物，ERK和cJun的磷酸化激活A(yù)P1依賴(lài)的靶基因的轉(zhuǎn)錄。AP一1轉(zhuǎn)錄因子在被MAPKs的激活長(zhǎng)期可塑性中位于其他轉(zhuǎn)錄因子的上游。感覺(jué)性神經(jīng)刺激引起JNKl活性的暫時(shí)性增加，伴隨AP1轉(zhuǎn)錄因子活性成分磷酸化c—Jun與之平行的增加，調(diào)節(jié)神經(jīng)的可塑

5、性；神經(jīng)損傷性刺激引起JNK3和AP1轉(zhuǎn)錄因子活性成分磷酸化cJun長(zhǎng)時(shí)間的增加，調(diào)節(jié)神經(jīng)元的凋亡。被AP1轉(zhuǎn)錄因子激活的靶基因GAP43的表達(dá)也參與了聽(tīng)覺(jué)通路突觸的可塑性，如發(fā)育期間突觸的形成和神經(jīng)損傷后突觸的重塑。在突觸發(fā)育之前，聽(tīng)皮質(zhì)神經(jīng)元軸突的生長(zhǎng)和指引是不依賴(lài)外周聽(tīng)覺(jué)活性的，活性不依賴(lài)的EphB受體酪氨酸激酶和ephrinB配體作用信號(hào)是怎樣與活性依賴(lài)的(NMDA受體)信號(hào)聚集來(lái)調(diào)節(jié)聽(tīng)皮質(zhì)突觸連接的發(fā)育和重塑的呢其機(jī)制可能是由

6、于EphB受體酪氨酸激酶在興奮性突觸與NMDA受體呈簇樣分布在一起，當(dāng)ep蹦nB激活Ephl3后，通過(guò)激活酪氨酸激酶Sre家族導(dǎo)致NMDA受體酪氨酸的磷酸化而被激活，從而增強(qiáng)NMDA受體活性和NMDA受體調(diào)節(jié)的基因表達(dá)，最終共同調(diào)節(jié)發(fā)育和突觸的重塑。持續(xù)的神經(jīng)活性對(duì)腦發(fā)育的影響涉及鈣調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄，鈣反應(yīng)的轉(zhuǎn)錄活化劑(CREST)是一種活性依賴(lài)的轉(zhuǎn)錄反應(yīng)的基本成分，可通過(guò)與轉(zhuǎn)錄因子cAMP反應(yīng)成分結(jié)合蛋白(CREB)的結(jié)合蛋白相互作用調(diào)節(jié)的