潑尼松龍的合成及工藝優(yōu)化.pdf

1、許多甾族化合物在醫(yī)藥上是很有價(jià)值的激素類藥物，潑尼松龍就是其中之一，其具有抗炎、抗過(guò)敏和抑制免疫等多種藥效。本文通過(guò)對(duì)潑尼松龍傳統(tǒng)合成路線的研究(即以醋酸潑尼松為起始原料，通過(guò)對(duì)其C3和C20位的酮羰基保護(hù)，C11位的還原，以及C3和C20位的去保護(hù)，酯基的水解得到最終產(chǎn)物潑尼松龍)，在此基礎(chǔ)上，探索了新的合成路線。
　　 在研究過(guò)程中，首先對(duì)潑尼松龍傳統(tǒng)工藝路線pH對(duì)產(chǎn)率的影響進(jìn)行了分析，同時(shí)，通過(guò)高效液相法對(duì)中間體的各組分含

2、量進(jìn)行了測(cè)定，優(yōu)化了傳統(tǒng)合成工藝的條件。發(fā)現(xiàn)在pH4.2-5.2范圍內(nèi)的縮合反應(yīng)為最佳反應(yīng)，其最佳產(chǎn)率為78.6％。
　　 此后，本文總結(jié)了原料醋酸潑尼松酮羰基不同位點(diǎn)的差異性。通過(guò)查閱大量文獻(xiàn)，并采用ChemBioOffice2008、Gaussian03W等軟件和Dell E08S服務(wù)器，對(duì)原料和中間體在B3LYP/6-31g(d，p)水平上進(jìn)行了結(jié)構(gòu)優(yōu)化，并計(jì)算了它們不同酮羰基的電荷密度分布，以及鍵長(zhǎng)、鍵角等結(jié)構(gòu)參數(shù)。并依

3、次評(píng)價(jià)了三個(gè)酮羰基發(fā)生親核取代的性質(zhì)，其活性大小順序?yàn)镃11>C20>C3。因此，為了還原C11位的酮羰基，需要保護(hù)C20位更為活潑的酮羰基，而C3位酮羰基活性較差，可以不保護(hù)。最終確定了以醋酸潑尼松為起始原料，利用乙酸酐對(duì)C17位進(jìn)行酯化，通過(guò)增大該處的空間位阻進(jìn)行保護(hù)C20位，此步產(chǎn)率為95.0％；再利用硼氫化鉀對(duì)C11位進(jìn)行還原，以及堿性條件下水解制備潑尼松龍的最終路線。
　　 同時(shí)，本論文通過(guò)重結(jié)晶、硅膠層析對(duì)反應(yīng)關(guān)鍵中