丹參、三七有效組分及復(fù)方配伍經(jīng)內(nèi)耳給藥的轉(zhuǎn)運特性和機理.pdf

1、內(nèi)耳疾病和腦部疾病是困擾人們的兩大類疾病。目前，這兩種疾病的治療主要依賴全身給藥，但是由于血-內(nèi)耳屏障（BIB）和血腦屏障（BBB）的存在，使藥物難以進入內(nèi)耳及腦部。以往的研究表明，一種臨床常用的內(nèi)耳給藥方法——鼓室給藥（IT）能將藥物滲透穿過圓窗膜進入內(nèi)耳外淋巴液（PL），并進一步轉(zhuǎn)運入腦脊液（CSF），從而避開BIB和BBB的阻礙。丹參和三七是我國傳統(tǒng)中醫(yī)藥的經(jīng)典藥對，常配伍應(yīng)用于多種中藥方劑，其有效組分研究明確，廣泛用于突發(fā)性耳聾

2、、噪聲性內(nèi)耳損傷等內(nèi)耳疾病以及保護腦缺血和腦缺血再灌注引起的腦損傷、促進神經(jīng)功能的恢復(fù)等腦部疾病的治療。但三七主要組分——三七總皂苷（PNS）易被胃腸道分泌的酸和酶降解，難以透過腸粘膜，生物利用度低；丹參水溶性和脂溶性組分——丹酚酸B（SalB）和丹參酮IIA（TsIIA）在體內(nèi)代謝迅速，半衰期短且生物利用度低，影響了其療效的充分發(fā)揮。因此，本論文以丹參-三七這一經(jīng)典藥對的有效組分為模型藥物，以三七皂苷R1（R1）、人參皂苷Rg1（Rg

3、1）、人參皂苷Rb1（Rb1）、SalB和TsIIA為檢測指標(biāo)，研究中藥多組分及復(fù)方配伍經(jīng)內(nèi)耳給藥的轉(zhuǎn)運特性和機理。
　　經(jīng)IT和靜脈給藥（IV） SalB與TsIIA，于不同的時間點采集動物的體內(nèi)各組織（PL、CSF、血漿和腦組織），建立同時測定豚鼠體內(nèi)各組織中SalB和TsIIA HPLC（AUC）結(jié)果表明，IT SalB與TsIIA有效遞送至PL及CSF；IT IV上述兩組分在PL中的整合Cmax、AUC分別比后者高1236

4、.64、30752.42倍，在CSF中的整合Cmax、AUC分別比后者高19.82、106.80倍。
　　建立同時測定豚鼠體內(nèi)各組織中R1、Rg1 Rb1的HPLC分析方法，檢測IT和IV PNS后不同時間點各組織中3種成分的濃度，計算其在各組織中的藥代動力學(xué)參數(shù)，并進一步估算PNS整合藥動學(xué)參數(shù)。IT PNS PL IT IV PNS PL CSF Cmax和AUC分別比后者高12.33、1.46、0.59和12.38、0.46

5、、0.20倍。
　　建立同時測定豚鼠體內(nèi)PNS、SalB和TsIIA的HPLC-DAD分析方法，檢測IT和IV各有效組分復(fù)方配伍后不同時間點各組織中的藥物濃度，計算其在各組織中的藥代動力學(xué)參數(shù)，并進一步估算整合藥動學(xué)參數(shù)。結(jié)果表明，IT與 IV相比，前者在 PL中的整合Cmax和AUC分別比后者高62.38和37.13倍，在CSF中的整合Cmax和AUC分別比后者高3.86和1.08倍，在腦組織中的整合Cmax和AUC分別比后者高

6、1.67和1.32倍。而且，復(fù)方配伍 IT后有效組分之間發(fā)生了相互影響，SalB、TsIIA在 CSF中Cmax和AUC較配伍前分別增加5.21、0.18倍和4.73、7.72倍，提示PNS可促進丹參有效組分經(jīng)內(nèi)耳轉(zhuǎn)運入腦。
　　采用雙側(cè)頸總動脈阻斷合并硝普鈉降壓法制備豚鼠腦缺血再灌注損傷模型（缺血2 h，再灌注24 h），分別考察假手術(shù)組、模型組、陽性藥組、IT組和IV組血清和腦組織中超氧化物歧化酶（SOD）、一氧化氮合酶（NO

7、S）活性及丙二醛（MDA）含量。所得結(jié)果均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x± S)表示，采用SPSS16.0統(tǒng)計軟件對所得結(jié)果進行分析。結(jié)果表明，與模型組和假手術(shù)組相比，IT和IV組腦組織和血清中SOD含量顯著增加，NOS和MDA含量顯著下降，均能有效改善缺血再灌注引起的損傷，且IT組效果顯著優(yōu)于IV組。
　　上述研究結(jié)果表明，中藥丹參、三七各組分在單獨和配伍給藥后都能經(jīng)圓窗膜滲透進入內(nèi)耳PL，然后轉(zhuǎn)運至CSF入腦。揭示，IT能將中藥多組分有效