格列衛(wèi)與多西紫杉醇和卡培他濱聯(lián)合對(duì)乳腺癌抑制作用的研究.pdf

1、惡性腫瘤是一類(lèi)嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的常見(jiàn)病，多發(fā)病。惡性腫瘤治療采用手術(shù)、化療、放療、免疫，化療是治療惡性腫瘤使用最多，最廣泛的方法之一。目前臨床常用的抗惡性腫瘤藥物中絕大部分屬于對(duì)腫瘤細(xì)胞可直接殺傷的細(xì)胞毒類(lèi)藥物，細(xì)胞毒類(lèi)抗惡性腫瘤藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞缺乏選擇性，因此在抑制殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)正常細(xì)胞群，具有抑制、殺傷作用，導(dǎo)致在化療期間常出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，影響患者的治療計(jì)劃和生活質(zhì)量，甚至由于毒性不可逆而導(dǎo)致死亡。 格列

2、衛(wèi)(STI571)為靶向治療最成功的范例，其作為分子靶向藥物，沒(méi)有傳統(tǒng)化療藥物常見(jiàn)的嚴(yán)重副反應(yīng)；其目前已證實(shí)的作用靶點(diǎn)為：BCR-ABL、C-KIT、PDGFR。 本實(shí)驗(yàn)室的前期研究利用免疫沉淀、免疫印跡、GST-Pull down以及FarWestern等方法證明了c-Abl和Galectin-3二者在細(xì)胞內(nèi)存在直接的相互作用。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，Galectin-3蛋白的穩(wěn)定性依賴(lài)于c-Abl酪氨酸激酶對(duì)它的磷酸化作用；c-A

3、bl激酶的特異性抑制劑格列衛(wèi)能夠使Galectin-3發(fā)生聚集并通過(guò)與分子伴侶Hsc-70結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)到溶酶體中發(fā)生降解。研究還發(fā)現(xiàn)格列衛(wèi)能夠增強(qiáng)Galectin-3陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，當(dāng)其與化療藥物共同使用時(shí)能夠協(xié)同促進(jìn)細(xì)胞凋亡。進(jìn)一步的研究又證實(shí)了Galectin-3的致瘤性依賴(lài)于c-Abl的磷酸化作用。 為了深入探討c-Abl激酶的特異性抑制劑格列衛(wèi)用于Galectin-3陽(yáng)性腫瘤時(shí)，腫瘤對(duì)化療藥物的敏感性的影響，

4、即格列衛(wèi)與化療藥物聯(lián)用治療Galectin-3陽(yáng)性腫瘤的聯(lián)用效果；我們分別從細(xì)胞水平，動(dòng)物水平與分子水平上對(duì)其進(jìn)行了探討。 細(xì)胞水平上，我們選用Galectin-3陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞——人乳腺癌MCF-7細(xì)胞，采用流式細(xì)胞檢測(cè)儀進(jìn)行細(xì)胞周期及凋亡的分析，探討并證實(shí)了格列衛(wèi)調(diào)控多西紫杉醇誘導(dǎo)的細(xì)胞G2/M期阻滯及其釋放；并進(jìn)一步證實(shí)了格列衛(wèi)與多西紫杉醇合用能協(xié)同誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。為進(jìn)一步在動(dòng)物水平上的研究提供重要數(shù)據(jù)。 動(dòng)物水平上，

5、采用人乳腺癌細(xì)胞株MCF-7裸鼠移植瘤模型進(jìn)行探討；多西紫杉醇和卡培他濱均為乳腺癌臨床治療的一線藥物，但其均能引起嚴(yán)重的副反應(yīng)，我們選擇其與格列衛(wèi)聯(lián)合用于人乳腺癌細(xì)胞株MCF-7裸鼠移植瘤；研究證實(shí)了格列衛(wèi)與多西紫杉醇聯(lián)合對(duì)裸鼠移植瘤的抑制具有相加作用；格列衛(wèi)與卡培他濱聯(lián)合對(duì)裸鼠移植瘤的抑制具有協(xié)同作用；格列衛(wèi)與多西紫杉醇和卡培他濱聯(lián)合對(duì)裸鼠移植瘤的抑制具有相加作用。由此，我們可得格列衛(wèi)與多西紫杉醇和/或卡培他濱聯(lián)用能降低多西紫杉醇和卡

6、培他濱的劑量，從而降低其毒副作用。為臨床研究提供重要數(shù)據(jù)。 分子水平上，利用免疫印跡對(duì)腫瘤組織中Galectin-3的表達(dá)量進(jìn)行檢測(cè)，證實(shí)了當(dāng)格列衛(wèi)與多西紫杉醇和/或卡培他濱聯(lián)合使用時(shí)，其腫瘤組織中Galectin-3的表達(dá)量與鹽水組、多西紫杉醇及卡培他濱單獨(dú)使用組顯著減少；也就是說(shuō)，格列衛(wèi)與多西紫杉醇和/或卡培他濱聯(lián)合使用對(duì)裸鼠移植瘤的抑制所具有相加或協(xié)同作用與腫瘤組織中Galectin-3的表達(dá)量的降低有關(guān)。進(jìn)一步證明抗凋亡