雷公藤甲素作用于tRXR靶點(diǎn)的抗癌機(jī)制.pdf

1、雷公藤甲素，是傳統(tǒng)中藥雷公藤有效成分，在中國(guó)已被廣泛應(yīng)用于臨床治療炎癥和癌癥，其細(xì)胞毒性的機(jī)理還不清楚。RXR作為核受體超家族的重要成員，在細(xì)胞生長(zhǎng)和凋亡調(diào)控中具有重要作用，是一個(gè)有效的抗癌靶點(diǎn)。在這里我們報(bào)道雷公藤甲素能通過(guò)觸發(fā)RXR的非基因功能來(lái)發(fā)揮凋亡作用的。在癌癥中，由RXRα切割形成的tRXR能在幾種腫瘤和癌細(xì)胞中高度表達(dá)，并且能增強(qiáng)生長(zhǎng)信號(hào)通路。我們發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素能在各種癌癥細(xì)胞中發(fā)揮凋亡作用，這與細(xì)胞內(nèi)tRXR表達(dá)量的減少

2、有關(guān)。雷公藤甲素能對(duì)表達(dá)tRXR的細(xì)胞包括7703肝癌細(xì)胞，MCF-7乳腺癌細(xì)胞和Hela宮頸癌細(xì)胞產(chǎn)生凋亡作用，而在不表達(dá)tRXR的SW480細(xì)胞和293T細(xì)胞在同樣的處理下則產(chǎn)生的凋亡作用很弱。當(dāng)轉(zhuǎn)染RXRα/△80，RXR N端缺失80個(gè)氨基酸，和內(nèi)源tRXR有相同分子量的突變體能提高雷公藤甲素在SW480，293T細(xì)胞以及MCF-7細(xì)胞中的凋亡作用。相反，雷公藤甲素的凋亡作用能被tRXR的干擾所抑制。在我們的努力下，我們揭示了雷

3、公藤甲素抗癌的分子機(jī)制，我們發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素能強(qiáng)烈抑制tRXR與p85的相互作用，從而抑制AKT的活性。雷公藤甲素能通過(guò)蛋白酶體介導(dǎo)的降解途徑降解tRXR。然而，我們發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素不能和RXR配體結(jié)合域(LBD)結(jié)合。雷公藤甲素對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制和tRXR激活A(yù)KT活性的拮抗作用是依賴于p38的活化的。雷公藤甲素誘導(dǎo)的AKT磷酸化與p38的磷酸化密切相關(guān)。我們的研究結(jié)果表明，雷公藤甲素能通過(guò)p38介導(dǎo)的依賴tRXR的AKT信號(hào)通路發(fā)揮凋