海藻酸鈣基溫度-pH雙敏型水凝膠的制備及智能釋藥性能研究.pdf

1、以pH敏感的海藻酸鈉(SA)和溫度敏感的聚N-異丙基丙烯酰胺(PNIPAAm)為原料制備的雙重響應(yīng)性水凝膠受到普遍關(guān)注，被廣泛應(yīng)用于生物工程和藥物控釋系統(tǒng)。在水性介質(zhì)中，海藻酸凝膠親水性較強(qiáng)，易吸水溶脹，使得其穩(wěn)定性較差，從而造成藥物突釋，不能達(dá)到藥物的緩、控釋效果。論文從改善凝膠的機(jī)械穩(wěn)定性，凝膠的溶脹和釋藥行為出發(fā)，以海藻酸鈉(SA)和PNIPAAm為原料，通過(guò)改變溫敏組分的低溫相轉(zhuǎn)變溫度、引入聚丙烯酸鈉為增強(qiáng)改性劑、棕櫚酸鈉為疏水

2、改性劑、殼聚糖為表面包覆材料和采用不同的凝膠技術(shù)等手段，制備了若干新型的pH/溫度雙響應(yīng)性SA/PNIPAAm水凝膠。通過(guò)多種檢測(cè)手段，表征了改性凝膠的結(jié)構(gòu)，研究了改性劑對(duì)凝膠結(jié)構(gòu)、穩(wěn)定性、響應(yīng)速率、溶脹和藥物控釋行為的影響，并進(jìn)一步探討了改性凝膠的溶脹和釋藥機(jī)理。主要內(nèi)容和結(jié)論如下：
　　 1.利用自由基聚合方法制備了具有不同低溫相轉(zhuǎn)變溫度(LCST)的N-異丙基丙烯酰胺(NIPAAm)和丙烯酰胺(AAm)的共聚物P(NIPA

3、Am-co-AAm)，用差示掃描量熱法(DSC)分析其LCST。將制得的共聚物與SA利用半互穿網(wǎng)絡(luò)技術(shù)(Semi-IPN)和Ca2+離子外凝膠法制備了SA/P(NIPAAm-co-AAm)微球，討論了微球的溶脹和藥物釋放行為對(duì)溫度的響應(yīng)性差異。結(jié)果表明，隨親水性單體AAm含量的增加，共聚物P(NIPAAm-co-AAm)的LCST逐漸升高；LCST稍高于體溫(37℃)的SA/P(NIPAAm-co-AAm)微球在37℃的平衡溶脹度低于其

4、他微球樣品，而藥物釋放速率小于其他微球樣品。因此，通過(guò)調(diào)節(jié)溫敏組分的LCST可以改變凝膠的溫度響應(yīng)性，獲得體溫下藥物緩釋效果較好的溫敏材料。
　　 2.為改進(jìn)SA/PNIPAAm凝膠微球的機(jī)械穩(wěn)定性，以具有韌性的超高分子量聚丙烯酸鈉(PAANa)為改性劑，制備了PAANa增強(qiáng)的SA/PNIPAAm/PAANa凝膠微球，以期改善微球的機(jī)械穩(wěn)定性、溶脹和藥物緩釋行為。結(jié)果顯示：與未改性微球SA/PNIPAAm相比，由于PAANa的超

5、長(zhǎng)大分子鏈與凝膠網(wǎng)絡(luò)的物理纏結(jié)作用，改性微球SA/PNIPAAm/PAANa的機(jī)械穩(wěn)定性大幅度提高，其表面和內(nèi)部結(jié)構(gòu)變得更為致密，溶脹速率和藥物釋放速率亦有所降低。藥物釋放動(dòng)力學(xué)研究表明：增強(qiáng)改性樣品的釋藥機(jī)理可分為三個(gè)階段：零級(jí)釋放-松弛控制-Fick擴(kuò)散，這與未改性樣品SA/PNIPAAm的釋藥機(jī)理明顯不同。
　　 3.為降低SA/PNIPAAm凝膠的親水性、溶脹及釋藥速率，引入疏水性的脂肪酸鹽棕櫚酸鈉(SP)，制備了一系列

6、疏水型SA/PNIPAAm/SP凝膠微球。結(jié)果表明：隨著疏水組分SP含量的提高，SA/PNIPAAm/SP的結(jié)構(gòu)變得愈加疏松、多孔，其平衡溶脹度隨SP含量增加逐漸降低；12小時(shí)后的藥物釋放量有逐漸降低的趨勢(shì)，但是當(dāng)引入的SP量過(guò)大時(shí)，由于孔徑較大，微球藥物釋放的總量反而增大。藥物緩釋效果最好的疏水樣品的溶脹和藥物釋放行為仍具有溫度/pH雙響應(yīng)特性。藥物釋放動(dòng)力學(xué)研究表明，疏水改性樣品的釋藥機(jī)理分為兩個(gè)階續(xù)，孔徑張開(kāi)后，釋藥機(jī)理主要為Fi

7、ck擴(kuò)散。
　　 4.利用殼聚糖(CS)易被多聚磷酸鈉(SPPP)交聯(lián)的特性，將PNIPAAm、SA和SPPP的混合溶液滴入CS和CaCl2的混合液中，在SA凝膠產(chǎn)生的同時(shí)，SA凝膠內(nèi)部的多聚磷酸根離子向外擴(kuò)散，在微球表面交聯(lián)CS而形成一個(gè)CS凝膠薄層，得到SA/CS/PNIPAAm復(fù)合凝膠。采用SEM、FTIR、TGA和DSC等測(cè)試手段對(duì)復(fù)合凝膠的結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征，并對(duì)其溶脹和釋藥行為進(jìn)行研究。結(jié)果表明：隨著CS濃度的提高，微球表

8、面的交聯(lián)CS層厚度增加，有效地提高了樣品在pH7.4的PBS溶液中的穩(wěn)定性，大幅度降低了溶脹率，減緩了藥物釋放速率。
　　 5.以SA、PNIPAAm和NIPAAm單體為原料，分別采用自由基聚合方法制備了完全互穿網(wǎng)絡(luò)(Full-IPN)及半互穿網(wǎng)絡(luò)(Semi-IPN)SA/PNIPAAm凝膠。研究發(fā)現(xiàn)：與相同配比的Semi-SA/PNIPAAm相比，F(xiàn)ull-SA/PNIPAAm的結(jié)構(gòu)更為致密，并且具有較低的平衡溶脹率、溶脹速率