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文檔簡介
1、目的:
以EGFR為靶標(biāo),選取4,6-二取代嘧啶為母核,對4號位進(jìn)行丁二酸酐/戊二酸酐取代,合成一系列新型EGFR選擇性抑制劑。對合成的新化合物進(jìn)行激酶抑制活性測定及體外抗腫瘤活性測試,研究其構(gòu)效關(guān)系。
方法:
1.以4-氨基-6-氯嘧啶為原料,與丁二酸酐/戊二酸酐?;磻?yīng)得中間體1a/1b。中間體1a/1b與苯胺類化合物反應(yīng)得到化合物A類/B類化合物,A類/B類化合物與乙醇酯化得到C類/D類化合物。
2、> 2.采用Mobility shift assay測定目標(biāo)化合物A1-A7、B1-B5、C1-C7、D1對FGFR1、VEGFR、EGFR、EGFRL858R、EGFRd746-750、EGFRT790M的抑制活性。
3.選用WST-1試劑盒檢測20個目標(biāo)化合物A1-A7、B1-B5、C1-C7、D1對HL7702、MDA-MB453、H460、PC-9、A549、SGC、A431、H1975抑制活性。
4.EL
3、ISA檢測目標(biāo)化合物A1-A7、B1-B5、C1-C7、D1對炎癥細(xì)胞因子TNF-α、IL-6的抑制作用。
結(jié)果:
1.合成20個目標(biāo)化合物A1-A7、B1-B5、C1-C7、D1,化合物結(jié)構(gòu)經(jīng)過ESI-MS、1H-NMR確認(rèn)。
2.激酶抑制活性篩選結(jié)果顯示,A4、B3、B4、C4、D1五個化合物對受體酪氨酸激酶EGFR有較高的選擇性,并對單突變型EGFRL858R、EGFRd746-750更為敏感,對雙突
4、變型EGFRT790M/L858R無明顯抑制作用。
3.體外抗腫瘤活性篩選結(jié)果顯示,化合物D1安全性高,對FGFR高表達(dá)細(xì)胞株抑制率低于5%,且對PC-9細(xì)胞IC50=27.8μM。
4.抗炎結(jié)果顯示目標(biāo)化合物均無明顯抗炎作用。
結(jié)論:
以4-氨基-6-氯嘧啶為原料合成20個新化合物,結(jié)構(gòu)均通過ESI-MS、1H-NMR鑒定。采用Mobility shift assay測定目標(biāo)化合物A1-A7、B
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