紅霉素A（E）肟的合成及其貝克曼重排反應.pdf

1、阿奇霉素是最早開發(fā)的新一代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，紅霉素A(E)肟的合成及其貝克曼重排反應是制備阿奇霉素的兩個重要步驟。 本文對紅霉素A(E)肟合成過程中存在的酸性降解、堿性降解及E-Z異構化等副反應進行了創(chuàng)新性的研究，結果發(fā)現(xiàn)：紅霉素A肟化反應存在紅霉素A堿性降解反應；較高pH值有利于生成紅霉素A(Z)肟，較低pH值對生成紅霉素A(E)肟有利。 本文首次采用以紅霉素A硫氰酸鹽為原料、鹽酸羥胺為肟化試劑、甲醇為溶劑、碳酸氫銨為

2、游離堿的紅霉素A(E)肟合成反應體系。確定適宜的反應條件是：T=70℃，pH=6.10～6.20，紅霉素A硫氰酸鹽與鹽酸羥胺的摩爾配比為1：5，甲醇用量為1ml/1g紅霉素A硫氰酸鹽。反應結束后冷卻過濾，濾餅用在二氯甲烷—水體系中中和，紅霉素A肟收率可達70.0％，其中紅霉素A(E)肟HPLC含量90％以上。產(chǎn)品的生產(chǎn)成本與以紅霉素A為原料的肟化工藝相比明顯降低。 本文在紅霉素A(E)肟貝克曼重排的副反應研究中發(fā)現(xiàn)：目的產(chǎn)物紅霉

3、素A6，9-亞胺醚在酸性溶劑中容易異構化為紅霉素A9，11-亞胺醚。 本文采用以對甲基苯磺酰氯為重排試劑，碳酸氫鈉為堿，丙酮—水為溶劑，直接中和為后處理方法的紅霉素A(E)肟貝克曼重排反應工藝。確定適宜的反應條件是：T=5℃，對甲基苯磺酰氯與紅霉素A(E)肟的摩爾配比為1.3：1，丙酮與水體積比為1：1，溶劑用量為6ml/1g紅霉素A(E)肟。在此條件下，紅霉素A肟的重排收率可達90％以上，紅霉素A6,9-亞胺醚的HPLC含量接