AE-活性酯合成工藝研究.pdf

1、2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亞氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯(AE—活性酯)是由(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亞胺基乙酸(氨噻肟酸)和二硫化二苯并噻唑(DM)合成，三種物質(zhì)均為醫(yī)藥中間體，本課題研究了氨噻肟酸、二硫化二苯并噻唑和AE—活性酯的合成工藝，包括以下三部分內(nèi)容： 一、氨噻肟酸合成工藝改進(jìn)采用連續(xù)加料法，以乙酰乙酸乙酯為原料，在酸性條件下和溴素反應(yīng)生成4—溴代乙酰乙酸乙酯，再與亞硝酸乙酯氣體發(fā)生肟化

2、反應(yīng)生成4—溴-2-羥肟乙酰乙酸乙酯，加入硫脲環(huán)合生成2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羥肟乙酸乙酯，最后和硫酸二甲酯進(jìn)行甲基化后水解酸洗得到氨噻肟酸，重點(diǎn)考察了不同溶劑、不同反應(yīng)順序?qū)铣砂编珉克嵋阴サ挠绊懀罴讶軇橐掖己退臍溥秽珡?fù)合溶劑，最佳反應(yīng)順序?yàn)辂u化、肟化、環(huán)合、甲基化；分析了鹵化反應(yīng)機(jī)理，通過實(shí)驗(yàn)得出鹵化反應(yīng)最佳反應(yīng)溫度為-5～0℃，反應(yīng)時(shí)間為8h；肟化反應(yīng)最佳反應(yīng)條件為：反應(yīng)溫度為5℃，反應(yīng)時(shí)間為4～5h，n(4—溴代乙

3、酰乙酸乙酯)∶n(亞硝酸乙酯)=1∶1.4為最佳物料配比；分析了環(huán)合反應(yīng)的機(jī)理，環(huán)合反應(yīng)最佳工藝條件為：反應(yīng)溫度為20℃，反應(yīng)時(shí)間為8h，加料方式為將硫脲分批加入肟化物中；甲基化反應(yīng)最佳工藝條件為：四丁基溴化胺為最佳催化劑，物料比為n(2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羥肟乙酸乙酯)：n(硫酸二甲酯)=1∶1.2，反應(yīng)溫度為20～25℃：水解反應(yīng)最佳工藝條件為：反應(yīng)溫度為50℃，反應(yīng)時(shí)間為90min，物料配比為n(氫氧化鈉)∶n(氨噻肟

4、酸乙酯)=2.5∶1。對氨噻肟酸用紅外、核磁氫譜進(jìn)行表征，所得譜圖與標(biāo)準(zhǔn)品譜圖一致。 二、采用氧氣氧化法制備DM以粗品2-巰基苯并噻唑(M)為原料，氨水為溶劑，氧氣做氧化劑合成DM，并優(yōu)化獲得較佳的工藝條件。區(qū)別于傳統(tǒng)的亞硝酸鈉法、氯氣氧化法。 氧氣氧化法的較佳工藝條件為：氨水濃度為5％、保持溫度在50～60℃、壓力為0.7MPa，催化劑加入量為粗品M質(zhì)量的0.2％，DM的平均收率為87.1％；平均熔點(diǎn)為177.6℃，產(chǎn)

5、品符合醫(yī)藥級要求。對產(chǎn)品DM用紅外進(jìn)行表征，所得譜圖與標(biāo)準(zhǔn)品譜圖一致。氧氣氧化法合成DM工藝進(jìn)行中試實(shí)驗(yàn)，效果較好，具有工業(yè)化可行性。 三、AE—活性酯合成工藝改進(jìn)以氨噻肟酸和二硫化二苯并噻唑?yàn)樵?，?，2-二氯乙烷作為反應(yīng)溶劑，三乙胺為催化劑，三苯基膦為縮水劑合成AE—活性酯?？疾炝瞬煌瑴囟群筒煌軇铣葾E—活性酯的影響。通過正交設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)得到反應(yīng)的最佳工藝條件為：n(氨噻肟酸)：n(二硫化二苯并噻唑)：n(三乙胺)：n(