阿比特龍醋酸酯及Galeterone的合成研究.pdf

1、前列腺癌是男性生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤。阿比特龍醋酸酯(Abiraterone acetate)和Galeterone均用于治療去勢(shì)抵抗性前列腺癌(CRPC)。本論文研究的主要目的是對(duì)兩個(gè)藥物的已報(bào)道合成路線進(jìn)行探討優(yōu)化以及探索新的合成路線。
　　阿比特龍醋酸酯(商品名為Zytiga),2011年經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市。本文首先根據(jù)參考文獻(xiàn)對(duì)兩條阿比特龍醋酸酯的合成路線進(jìn)行了研究和改進(jìn)。1.以去氫表雄酮醋酸酯為起始原料,經(jīng)過烯醇酯化、

2、Suzuki偶聯(lián)制得阿比特龍醋酸酯,總收率為72％。2.以去氫表雄酮為起始原料,與水合肼反應(yīng)生成腙,再經(jīng)碘氧化成烯碘化合物,Suzuki偶聯(lián)、酰化制得阿比特龍醋酸酯,總收率為47%。
　　然后,對(duì)兩條合成路線中的關(guān)鍵步驟Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行了研究,分別對(duì)反應(yīng)中的親核試劑和親電試劑進(jìn)行了替換,發(fā)現(xiàn)3-吡啶硼酸和17-溴代-雄甾-5,16-二烯-3β-醇作為反應(yīng)底物反應(yīng)效果較好。
　　最后,設(shè)計(jì)了通過有機(jī)金屬試劑(有機(jī)鋅試劑

3、、有機(jī)鎂試劑)合成阿比特龍醋酸酯的新路線,該方法簡便,且收率也較好。
　　Galeterone(TOK-001)是美國Tokai制藥的二期臨床藥物,通過三重作用機(jī)制治療去勢(shì)抵抗性前列腺癌。本文首先根據(jù)參考文獻(xiàn)對(duì)Galeterone的合成方法進(jìn)行了研究和優(yōu)化。以去氫表雄酮醋酸酯為起始原料,經(jīng)Vilsmeier-Haack反應(yīng)、親核取代、脫甲?；?、酯水解四步反應(yīng)得到Galeterone,總收率為43%。
　　然后,設(shè)計(jì)了通過銅催