酮洛芬醋酸鈉注射液與三層共擠輸液用袋的相容性研究.pdf

1、三層共擠輸液用袋，其組成材料、生產(chǎn)工藝、整體設(shè)計(jì)、使用方法是當(dāng)今輸液體系中最理想的包裝形式，代表國際一流的最新水平，是今后直接接觸輸液用包裝材料的發(fā)展趨勢(shì)。三層共擠輸液用袋具有很多突出的優(yōu)點(diǎn)，但依然存在諸多安全性風(fēng)險(xiǎn)，如與藥品直接接觸的包裝材料中的成分有可能會(huì)遷移進(jìn)入藥液中，導(dǎo)致產(chǎn)品出現(xiàn)安全性風(fēng)險(xiǎn)。另外，三層共擠輸液用袋可能對(duì)主藥或輔料產(chǎn)生吸附作用，導(dǎo)致藥液中有效成分含量下降，從而影響產(chǎn)品的有效性。因此，任何大輸液藥品一旦選擇三層共擠輸

2、液用袋作直接接觸的包裝材料，都需要進(jìn)行藥品與三層共擠輸液用袋的相容性系統(tǒng)研究。本文對(duì)自主研發(fā)的酮洛芬醋酸鈉注射液（大輸液）與其直接接觸的三層共擠輸液用袋進(jìn)行了相容性研究，旨在為該注射液（化學(xué)藥品注冊(cè)三類）新藥注冊(cè)及臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。本文提及的包裝材料，特指直接接觸酮洛芬醋酸鈉注射液的三層共擠輸液用袋。
　　在提取試驗(yàn)中，采用了三種提取溶劑，一是用甲苯對(duì)三層共擠輸液用袋中的抗氧劑進(jìn)行提取，二是用甲醇浸泡的方式對(duì)三層共擠輸液用袋袋

3、身中的苯乙烯單體進(jìn)行提取，測(cè)定直接接觸的包裝材料中抗氧劑及苯乙烯的實(shí)際含量;三是用酮洛芬醋酸鈉注射液對(duì)三層共擠輸液用袋進(jìn)行提取，提取條件模擬滅菌條件，且提取時(shí)間比滅菌時(shí)間更長。分別對(duì)三層共擠輸液用袋袋身、聚丙烯接口及聚丙烯組合蓋內(nèi)蓋進(jìn)行了提取，測(cè)定了三層共擠輸液用袋中的可提取物，建立了測(cè)定抗氧劑168、330、1010、1076與抗氧劑THP-EPQ的高效液相色譜法，建立了測(cè)定苯乙烯單體的氣相色譜法，并進(jìn)行了全面的方法學(xué)驗(yàn)證。通過提取試

4、驗(yàn)可以明確包裝材料中抗氧劑及苯乙烯單體的種類和數(shù)量以及向注射液中遷移的難易程度。結(jié)果:用甲苯對(duì)包裝材料進(jìn)行提取，提取液中能檢測(cè)到上述各抗氧劑，用甲醇對(duì)袋身進(jìn)行提取，提取液中能檢測(cè)到苯乙烯，且各抗氧劑及苯乙烯的含量均符合歐洲藥典對(duì)三層共擠輸液用袋添加劑的限量規(guī)定，表明三層共擠輸液用袋各添加劑的添加量符合注射液直接接觸包裝材料的質(zhì)量要求，同時(shí)也反映出建立的抗氧劑及苯乙烯含量測(cè)定方法準(zhǔn)確可靠，可用于提取、遷移等相容性試驗(yàn)檢測(cè)三層共擠輸液用袋中

5、抗氧劑及苯乙烯的轉(zhuǎn)移情況;用酮洛芬醋酸鈉注射液對(duì)三層共擠輸液用袋各部分進(jìn)行提取，提取液中均檢測(cè)不到各抗氧劑及苯乙烯，表明在模擬滅菌條件且滅菌時(shí)間更長的條件下，三層共擠輸液用袋中的抗氧劑及苯乙烯，均未溶入酮洛芬醋酸鈉注射液中。
　　在遷移試驗(yàn)中，將3批用三層共擠輸液用袋包裝的酮洛芬醋酸鈉注射液中試產(chǎn)品，在加速試驗(yàn)條件下（溫度40℃±2℃，相對(duì)濕度75％±5％）及長期試驗(yàn)條件下（溫度25℃±2℃，相對(duì)濕度40％±5％）放置，分別于0月

6、、加速試驗(yàn)1月、加速試驗(yàn)2月、加速試驗(yàn)3月、加速試驗(yàn)6月、長期試驗(yàn)3月、長期試驗(yàn)6月測(cè)定酮洛芬醋酸鈉注射液中抗氧劑及苯乙烯單體的含量，以判定三層共擠輸液用袋中抗氧劑及苯乙烯向酮洛芬醋酸鈉注射液遷移情況。結(jié)果:0月、加速試驗(yàn)1月、加速試驗(yàn)2月、加速試驗(yàn)3月、加速試驗(yàn)6月、長期試驗(yàn)3月、長期試驗(yàn)6月的酮洛芬醋酸鈉注射液中，均未檢測(cè)到各種抗氧劑及苯乙烯，表明三層共擠輸液用袋中的抗氧劑及苯乙烯，均未遷移至酮洛芬醋酸鈉注射液中，說明三層共擠輸液用

7、袋中的抗氧劑及苯乙烯與酮洛芬醋酸鈉注射液之間不具有遷移性。
　　在吸附試驗(yàn)中，將3批用三層共擠輸液用袋包裝的酮洛芬醋酸鈉注射液及用惰性玻璃瓶封裝的酮洛芬醋酸鈉注射液，在加速試驗(yàn)條件下（溫度40℃±2℃，相對(duì)濕度75％±5％）及長期試驗(yàn)條件下（溫度25℃±2℃，相對(duì)濕度40％±5％）放置，分別于0月、加速試驗(yàn)1月、加速試驗(yàn)2月、加速試驗(yàn)3月、加速試驗(yàn)6月、長期試驗(yàn)3月、長期試驗(yàn)6月檢測(cè)試驗(yàn)樣品，檢測(cè)指標(biāo)為酮洛芬含量、醋酸鈉含量、藥液

8、性狀、pH值等。以判定三層共擠輸液用袋對(duì)該注射液的主藥或輔料是否產(chǎn)生了吸附作用。結(jié)果:在0月、加速試驗(yàn)1月、加速試驗(yàn)2月、加速試驗(yàn)3月、加速試驗(yàn)6月、長期試驗(yàn)3月、長期試驗(yàn)6月，用三層共擠輸液用袋包裝的酮洛芬醋酸鈉注射液與用惰性玻璃瓶封裝的酮洛芬醋酸鈉注射液，兩種酮洛芬醋酸鈉注射液樣品中酮洛芬、醋酸鈉的含量均無顯著性差異，表明三層共擠輸液用袋對(duì)該注射液中酮洛芬及醋酸鈉無吸附作用。
　　在安全性評(píng)價(jià)中，分別對(duì)提取試驗(yàn)、遷移試驗(yàn)、吸附

9、試驗(yàn)的測(cè)定結(jié)果進(jìn)行科學(xué)的系統(tǒng)的評(píng)價(jià)。首先根據(jù)文獻(xiàn)分析計(jì)算可提取物的每日允許最大暴露量(PDE)，再結(jié)合注射液的每日最大用藥劑量，計(jì)算出可提取物在正常制劑包裝中的分析評(píng)價(jià)閾值(AET)。根據(jù)三層共擠輸液用袋與提取溶劑的比例，計(jì)算出提取液中可提取物的分析評(píng)價(jià)閾值(AET)。結(jié)果表明，甲苯提取液中各抗氧劑的含量均小于歐洲藥典對(duì)添加劑的限量規(guī)定，酮洛芬醋酸鈉注射液作提取液中各組分的含量均低于包裝系統(tǒng)各部分提取液相應(yīng)的分析評(píng)價(jià)閾值(AET)。在遷

10、移試驗(yàn)中，對(duì)加速試驗(yàn)及長期試驗(yàn)條件下放置的酮洛芬醋酸鈉注射液，進(jìn)行了抗氧劑與苯乙烯的含量檢測(cè)，結(jié)果均低于相應(yīng)的分析評(píng)價(jià)閾值(AET)，說明三層共擠輸液用袋中的抗氧劑及苯乙烯未向酮洛芬醋酸鈉注射液中遷移。在吸附試驗(yàn)中，對(duì)加速試驗(yàn)及長期試驗(yàn)條件下放置的用三層共擠輸液用袋包裝的酮洛芬醋酸鈉注射液樣品與惰性玻璃瓶封裝的酮洛芬醋酸鈉注射液樣品，進(jìn)行了酮洛芬與醋酸鈉的含量檢測(cè)，溶液性狀及pH值的檢測(cè)，結(jié)果二者均無顯著性差異，表明三層共擠輸液用袋對(duì)該