蛋白質(zhì)-配體柔性對(duì)接相關(guān)計(jì)算問(wèn)題研究.pdf

1、蛋白質(zhì)與小分子對(duì)接技術(shù)是基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)的重要技術(shù)。早期的分子對(duì)接技術(shù)將蛋白質(zhì)當(dāng)作剛體,與小分子基于形狀互補(bǔ)對(duì)接。然而很多蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)存在著或多或少的柔性,這種柔性在蛋白質(zhì)分子執(zhí)行其生物功能中發(fā)揮重要的作用,因此處理蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)柔性是分子對(duì)接領(lǐng)域一個(gè)重要的頗具挑戰(zhàn)的問(wèn)題。分子對(duì)接中另一個(gè)重要的問(wèn)題是構(gòu)象搜索算法。蛋白質(zhì)分子的自由度極大,可能的構(gòu)象數(shù)量是天文數(shù)字,因此必須使用優(yōu)化的搜索策略。
　　本文針對(duì)蛋白質(zhì)-小分子復(fù)合物構(gòu)象搜索問(wèn)

2、題,改進(jìn)了RosettaLigand原有的構(gòu)象搜索算法,在Rosetta3.4平臺(tái)上設(shè)計(jì)并實(shí)現(xiàn)了基于pose共享的并行構(gòu)象搜索算法,即在并行的對(duì)接實(shí)例之間共享采樣pose信息,實(shí)現(xiàn)多個(gè)對(duì)接實(shí)例協(xié)同優(yōu)化采樣過(guò)程,增大采樣的覆蓋率和充分性。算法在一個(gè)包含11個(gè)算例的測(cè)試集合上進(jìn)行了測(cè)試,測(cè)試結(jié)果表明,對(duì)大多數(shù)案例,基于pose共享的搜索算法比RosettaLigand原有算法可以采樣到更多近天然構(gòu)象。針對(duì)蛋白質(zhì)柔性處理問(wèn)題,采用當(dāng)前分子對(duì)接

3、領(lǐng)域常用的作法,即將配體分子與多個(gè)受體結(jié)構(gòu)進(jìn)行對(duì)接。本文使用三種方法構(gòu)造受體結(jié)構(gòu)集合:RosettaBackrub,分子動(dòng)力學(xué)模擬以及以從晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)中篩選相似結(jié)構(gòu),然后對(duì)這些結(jié)構(gòu)使用QT進(jìn)行聚類(lèi)挑選出有代表性結(jié)構(gòu)組成最終的受體結(jié)構(gòu)集合。本文在這三種來(lái)源的受體結(jié)構(gòu)集合上使用基于pose共享的對(duì)接算法進(jìn)行對(duì)測(cè)試數(shù)據(jù)進(jìn)行測(cè)試,并與使用單結(jié)構(gòu)進(jìn)行對(duì)接的結(jié)果相比。測(cè)試結(jié)果表明,多受體結(jié)構(gòu)對(duì)接,尤其是使用從晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)構(gòu)造的結(jié)構(gòu)集合確實(shí)可以在一