新型超分子材料磺丁基醚-β-環(huán)糊精與尼美舒利包合物研究及軟膏劑制備.pdf

1、非甾體抗炎藥 NSAIDs是一類臨床常用的具有強(qiáng)效解熱，鎮(zhèn)痛，消炎作用抗炎藥，隨著科技的發(fā)展，越來(lái)越多具有更好臨床作用和療效的NSAIDs進(jìn)入人們的視線，尼美舒利(Nimesulide, Nim)，是一新型的、高選擇性的非甾體抗炎類藥物，其選擇性表現(xiàn)為強(qiáng)力抑制炎癥性COX-2的活性，而對(duì)體內(nèi)正常含量的COX-1無(wú)影響，這種專屬作用不僅能大大減少 NSAIDs對(duì)肝和腎功能的損害，也大大提高了它的抗炎作用，但Nim的水溶性差，導(dǎo)致其生物利用

2、率極低，所以選擇適當(dāng)?shù)姆椒ㄌ岣咂渌苄?，是一個(gè)亟待解決的問(wèn)題。
　　超分子化學(xué)是一門新興的學(xué)科，近年來(lái)越來(lái)越受到人們的關(guān)注。超分子化學(xué)開始于冠醚與穴狀配體的研究，因分子自組裝而得到飛速發(fā)展。分子間存在著眾多分子間作用力，而組成超分子體系是由多個(gè)分子通過(guò)分子間作用力形成，具有靶向作用的聚集體。環(huán)糊精（CD）是超分子化學(xué)中重要的一類,有其特殊的性質(zhì)，疏水性的空腔使它能夠容納水不溶性的分子進(jìn)入，而親水的外層能輕易溶入水中，故能改善疏水性

3、藥物的水溶性，同時(shí)，非極性分子作用力也使體系均勻和穩(wěn)定。但是，天然環(huán)糊精對(duì)機(jī)體有一定的副作用，近年來(lái)越來(lái)越多的環(huán)糊精衍生物被合成出來(lái)，本實(shí)驗(yàn)室將天然結(jié)構(gòu)的β-CD引入1,4-丁烷磺內(nèi)酯，從而形成了一類低毒性，水溶性極高的β-CD衍生物—磺丁基醚-β-環(huán)糊精（SBE-β-CD），側(cè)鏈磺丁基的修飾改變了β-CD的分子電荷性，同時(shí)也改善了β-CD對(duì)中性和帶正電藥物包合作用，同時(shí)，溶血性、腎毒性和刺激性大大降低。將尼美舒利與磺丁基醚-β-環(huán)糊精

4、包合，不僅可以提高尼美舒利的生物利用度，也可以大大減小毒副作用，是一個(gè)具有實(shí)際價(jià)值的研究方向。
　　本文研究?jī)?nèi)容和結(jié)果如下：
　?、偈紫龋米贤夥止夤舛确ê透咝б合喾ń⒘四崦朗胬暮繙y(cè)定方法，采用2010版藥典要求，對(duì)原料藥尼美舒利進(jìn)行了質(zhì)量檢驗(yàn)，結(jié)果表明，尼美舒利的外觀性狀，熔點(diǎn)，吸光度，酸度，有關(guān)物質(zhì)，干燥失重均符合藥典要求。另外，采用紫外分光光度法和高效液相法建立了尼美舒利的標(biāo)準(zhǔn)曲線，并通過(guò)對(duì)回收實(shí)驗(yàn)，穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)和

5、精密度實(shí)驗(yàn)，表明方法精密度高，穩(wěn)定可靠。
　?、诓捎玫饶栂盗蟹ê拖嗳芙舛确ǚ謩e測(cè)定了尼美舒利與β-環(huán)糊精及其4種衍生物的包合摩爾比，制備包合物，通過(guò)測(cè)定含藥量和收率，評(píng)價(jià)四種環(huán)糊精對(duì)Nim的包合性能，結(jié)果磺丁基醚-β-環(huán)糊精綜合評(píng)分最高，故選擇磺丁基醚-β-環(huán)糊精作為包合輔料。
　　③選擇冷凍干燥法制備磺丁基醚-β-環(huán)糊精與Nim超分子包合物，采用單因素試驗(yàn)法對(duì)包合溫度，包合時(shí)間和包合PH值進(jìn)行篩選，對(duì)包合工藝進(jìn)行優(yōu)化，數(shù)

6、據(jù)顯示，磺丁基醚-β-環(huán)糊精與Nim在80℃，60min，PH為6.82條件下達(dá)到最大。另外，對(duì)制備的包合物分別采用紫外光譜法，紅外光譜法、質(zhì)譜法、顯微鏡觀察法，和分子模擬法對(duì)包合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定和表征，結(jié)果表明，磺丁基醚-β-環(huán)糊精與Nim超分子包合物已經(jīng)形成。
　?、芊謩e在35℃，55℃，75℃下測(cè)定Nim與磺丁基醚-β-環(huán)糊精的相溶解度數(shù)據(jù),研究包合過(guò)程中熱力學(xué)參數(shù)（K，ΔG、ΔH、ΔS）的變化,結(jié)果顯示：Nim與磺丁基醚-β

7、-環(huán)糊精的包合作用為為放熱過(guò)程(△H＜0)。在不同溫度下，吉布斯自由能△G均為負(fù)值，表明該包合過(guò)程在上述不同溫度下可自發(fā)進(jìn)行?！鱏＞0，即包合對(duì)客分子具有穩(wěn)定性。另外，隨著溫度升高，磺丁基醚-β-環(huán)糊精對(duì)Nim增溶作用下降，包合物的表觀穩(wěn)定常數(shù)值K減小，包合物的形成是一個(gè)焓驅(qū)動(dòng)的過(guò)程。
　?、莶捎萌榛▽⒛崦朗胬c磺丁基醚-β-環(huán)糊精包合物制備成適合于臨床使用的軟膏劑，并對(duì)乳膏劑進(jìn)行了鑒定和評(píng)價(jià)，結(jié)果表明尼美舒利與磺丁基醚-β-環(huán)