自身免疫性糖尿病的臨床特點分析及血清中miR-25、miR-146a、miR-21、miR-181a的表達分析.pdf

1、目的：
　　自身免疫性糖尿病（autoimmune diabetes）是在遺傳和環(huán)境因素的共同作用下自身免疫作用對胰島β細胞的破壞，導致胰島素的絕對缺乏，而表現(xiàn)出高血糖癥狀。我國人口基數(shù)龐大，盡管發(fā)病率偏低，但1型糖尿病（T1DM）及成人隱匿性自身免疫性糖尿?。↙ADA）患者在我國并不少見。近幾年相關miRNA的研究為糖尿病的發(fā)病機制提供了更好的解釋，越來越多的研究顯示 miRNA的特異性表達，在糖尿病發(fā)病中起到重要作用，并且在糖

2、尿病預測、診斷分型方面都有潛在作用。本研究通過對T1DM及LADA的臨床資料、生化檢驗指標及合并癥的比較，了解T1DM及 LADA患者的臨床特點，探討起病年齡、抗體水平對 T1DM患者胰島功能的影響，探討隨著病程的進展成年 T1DM及 LADA患者在臨床特征、并發(fā)癥及治療方面的區(qū)別，有助于臨床上對兩種疾病的認識，為臨床上自身免疫性糖尿病患者合理診治提供理論基礎。通過比較自身免疫性糖尿病患者與正常對照組血清中miR-25、miR-146a

3、、miR-21、miR-181a的表達情況，探討miR-25、miR-146a、miR-21、miR-181a在自身免疫性糖尿病患者中的表達特點，探討其作為血清學診斷標志物的可能性。
　　方法：
　　T1DM患者臨床特點分析研究人群選自2007年1月至2014年12月于北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的261例T1DM患者。新診斷的T1DM患者（病程＜1年）根據(jù)起病年齡分為非成年起病組（起病年齡＜18歲）及成年起病組（起病年齡≥18

4、歲），分析起病年齡對T1DM患者起病時臨床特點的影響；T1DM患者根據(jù)胰島相關抗體的情況分組抗體陽性及陰性組，探討抗體對于糖尿病患者胰島功能、血糖控制的影響；根據(jù)住院次數(shù)分組，分析住院管理及患者教育對糖尿病患者血糖及并發(fā)癥的影響。
　　LADA及成年起病的 T1DM患者臨床特點分析研究人群選自2007年1月至2014年12月于北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的78例LADA患者及110例成年T1DM患者。根據(jù)病程分組，探究隨著病程的進展，

5、LADA患者與成年起病的T1DM患者的臨床特征及并發(fā)癥的情況；比較 LADA與成年T1DM患者在胰島素劑量及口服藥物使用情況，了解LADA患者治療特點。
　　相關miRNA分析研究人群選自2014年12月至2015年12月就診于北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科的患者，T1DM患者33例，LADA患者25例，T2DM患者35例，正常人30例。用 RT-PCR的方法檢測血清樣本中 miR-25、miR-146a、miR-21、miR-181a的相

6、對表達量，比較糖尿病人群與正常人群的表達差異。
　　結果：
　　1.T1DM患者的臨床特點分析
　　本研究共包括261例T1DM患者，平均起病年齡26.6±15.4歲，平均病程49（1~480）個月，GAD抗體陽性率58.8％。123例新診斷的患者中，非成年起病組65例，成年起病組58例。與成年起病組相比，非成年起病組2hCP（0.98（0~2.59) ng/ml vs0.52(0~2.43) ng/ml，P＜0.05

7、）、胰島相關抗體陽性率（80.4% vs62.5%，P＜0.05）更高。胰島素相關抗體陽性組較抗體陰性組，平均起病年齡（19.7±11.4歲vs24.7±15.6歲，P＜0.05）更小，酮癥發(fā)生率（48.3% vs34.2%，P＜0.05）更高。并且隨著病程的進展，抗體陽性率組FCP水平下降速率更快。與單次住院患者相比，多次住院的T1DM，視網(wǎng)膜發(fā)病率（8.2% vs22.4%，P＜0.05）低；血糖控制相對更好HbA1c（8.04%±

8、2.1% vs9.56%±2.64%，P＜0.05）、FBG（8.7±3.07mmol/l vs10.9±4.2mmol/l，P＜0.05）。
　　2.LADA及成年T1DM患者的臨床特點分析
　　本研究共包括78例LADA患者，110例成年T1DM患者。LADA患者，平均起病年齡42.7±10.6歲，平均病程68（1~300）個月，GAD抗體陽性率88%。與成年T1DM患者相比，LADA患者的起病年齡較大（42.7±10.

9、6 vs31.8±11.7，P＜0.01）、BMI較大（22.1±2.8kg/m2vs20.9±3.1 kg/m2，P：0.016），發(fā)生酮癥酸中毒的概率更低（16.7% vs1.8%，P＜0.01），HbA1c較低（8.8±1.8% vs9.7±2.6%，P：0.02）， GAD抗體陽性率更高（88% vs56.4%，P＜0.01）。在病程小于5年時，與成年T1DM組患者相比，LADA組患者空腹C肽高（0.35（0~1.2）ng/ml

10、 vs0.1（0~1）ng/ml，P：0.044），HbA1c低（9.2±2 vs10.1±2.63，P：0.045），并且使用胰島素劑量較低（32.4±15.7 vs34.4±12.2，P：0.034）。隨著病程的進展，兩組間胰島功能都明顯下降，并且兩組間糖尿病并發(fā)癥無明顯差異。LADA患者較成年T1DM患者多合并使用口服藥，以α糖苷酶抑制劑為主。
　　3.自身免疫性糖尿病患者血清中miR-25、miR-146a、miR-21、

11、miR-181a的表達分析
　　本研究T1DM組患者33例，平均年齡23.4±9.2歲，平均病程36.3±48.5個月，平均BMI21.3±3.9 Kg/m2；LADA組患者25例，平均年齡51.84±10.1歲，平均病程46.3±9.8個月，平均BMI21.52±2.54 Kg/m2；T2DM組患者35例，平均年齡45.48±7.45歲，平均病程6.4±14.3個月，平均BMI23.09±2.68 Kg/m2；對照組正常人30例

12、，平均年齡28.7±4.7歲，平均BMI23.1±3.6 Kg/m2。結果顯示，跟正常對照組相比，miR-25及miR-181a在LADA、T1DM及T2DM患者血清中表達下調，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，miR-146a及mir-21在LADA及T1DM患者血清中表達下調，并且T1DM患者的miR-146的相對表達量較LADA患者中更低，差異有統(tǒng)計學意義。
　　結論：
　　1.成年起病的 T1DM患者胰島功能更差；T

13、1DM胰島相關抗體陽性的患者隨著病程的進展其胰島功能下降更快，抗體不僅能夠明確診斷，且能夠預測之后的胰島功能。在 T1DM患者的管理中，定期住院復查，有助于更好的控制血糖，減少糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。
　　2. LADA患者較成年 T1DM起病年齡要大，體型偏胖，酮癥傾向不明顯，GAD及 IAA抗體陽性率較高。LADA胰島功能呈緩慢下降，但隨著病程延長，最終與T1DM臨床特征一致，胰島功能趨近于無。LADA患者與 T1DM患者間糖尿病

14、并發(fā)癥無差異。在治療 LADA患者時，可聯(lián)合服用降糖藥物，維持血糖的穩(wěn)定性。
　　3. miR-25、miR-146a、miR-21、miR-181a在自身免疫性糖尿病患者血清內(nèi)表達均下調，miR-25、miR-181a在T2DM患者體內(nèi)也表達下調。miR-146a及miR-181a通過調控參與免疫細胞的增殖、分化，參與胰島細胞炎癥的發(fā)生，并且在T1DM患者中miR-146a介導的免疫反應較LADA患者更加嚴重。miR-21在T1