非天然氨基酸在構(gòu)象鎖定多肽合成中的應(yīng)用.pdf

1、多肽藥物是分子量介于小分子藥物與蛋白質(zhì)藥物之間的一類新型的藥物分子。該類藥物分子相比小分子藥物具有更高的活性與選擇性，而且可以作用于大的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用界面;相比蛋白質(zhì)藥物，多肽藥物經(jīng)過改造可以作用于細(xì)胞內(nèi)的靶標(biāo)。因此，多肽類藥物分子具有廣闊的應(yīng)用前景。然而，多肽分子一般存在酶穩(wěn)定性差和入膜性質(zhì)差的缺點(diǎn)，無結(jié)構(gòu)的多肽也會導(dǎo)致其活性降低甚至喪失。本文作者通過在多肽中引入非天然氨基酸單元來改進(jìn)多肽分子的上述性質(zhì)。主要包括以下兩個(gè)方面的

2、工作:
　　1.α-甲基二氨基二酸應(yīng)用于全碳?xì)錁?gòu)象鎖定的α-螺旋訂書肽的固相合成
　　蛋白-蛋白相互作用介導(dǎo)了很多重要的生物過程，包括與人類疾病相關(guān)的過程，因此已經(jīng)成為新一代的治療靶標(biāo)。蛋白質(zhì)之間一般通過二級結(jié)構(gòu)發(fā)生相互作用，而α-螺旋是最常見的蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)，經(jīng)常出現(xiàn)在很多重要的蛋白-蛋白相互作用界面。因此，利用這一折疊模塊來調(diào)節(jié)蛋白-蛋白相互作用是非常有潛力的。本文作者合成了一系列不同結(jié)構(gòu)的全碳?xì)錁蜻B的α-甲基二氨基二酸

3、，并通過固相合成將它們引入到多肽分子中去，得到全碳?xì)錁?gòu)象鎖定的α-螺旋訂書肽。我們發(fā)現(xiàn)，全碳?xì)錁?gòu)象鎖定的α-螺旋訂書肽相比天然的多肽具有更穩(wěn)定的二級結(jié)構(gòu)和更高的蛋白酶穩(wěn)定性;同時(shí)，我們還將其應(yīng)用于調(diào)節(jié)癌癥相關(guān)的Wnt/β-Catenin信號通路，發(fā)現(xiàn)其抑制Wnt信號通路的活性相比天然的多肽也得到提升。
　　2.胱氨酸碳碳鍵替代物的合成新方法
　　很多環(huán)肽類藥物分子通常含有一對或多對二硫鍵，然而二硫鍵對還原性條件敏感，當(dāng)含有多

4、對二硫鍵時(shí)，在二硫鍵異構(gòu)酶作用下會發(fā)生異構(gòu)，導(dǎo)致其活性喪失。為此，人們利用生物電子等排和代謝穩(wěn)定的替代物來替代環(huán)肽分子中的二硫鍵。本文作者發(fā)展了一種新的高效合成胱氨酸碳碳鍵替代物的方法。該方法利用不同保護(hù)的L-高絲氨酸溴代物之前的交叉偶聯(lián)反應(yīng)得到了正交保護(hù)的胱氨酸碳碳鍵替代物，該分子可以通過固相合成引入到多肽分子中去，得到二硫鍵被碳碳鍵替代的類似物。
　　綜上所述，本文作者發(fā)展了合成全碳?xì)錁?gòu)象鎖定的α-螺旋肽的新方法，并應(yīng)用于調(diào)節(jié)