香豆素及其衍生物的化學(xué)與酶法合成及其生物活性研究.pdf

1、香豆素類化合物是一類廣泛分布于自然界的天然產(chǎn)物，具有抗炎、抗水腫、抗癌、抗腫瘤和增強(qiáng)免疫、抗氧化、清除體內(nèi)過多的氧自由基及保護(hù)肝細(xì)胞等重要的生物活性。本文通過親核取代、Fries重排、拜耶爾維里格重排和克萊森重排合成得到香豆素類化合物，然后經(jīng)過曼尼希（Mannich）反應(yīng)等對4-甲基-7-羥基香豆素進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，獲得了一系列香豆素曼尼希堿及其它含氮衍生物。本文將4-甲基-7-羥基香豆素在脂酶催化下發(fā)生?；磻?yīng)得到了一系列香豆素長鏈脂肪

2、酸?；a(chǎn)物。增強(qiáng)了香豆素的生物活性，在醫(yī)藥、化妝品、生物和材料領(lǐng)域具有應(yīng)用前景。
　　1.在酸性條件下，利用酚和酯之間的Pechmann反應(yīng)得到香豆素類化合物，然后在微波條件下與甲醛和一些環(huán)狀、鏈狀二級胺（如二正丙胺、4-甲基哌嗪、4-羥基哌啶和吡咯烷等）發(fā)生Mannich反應(yīng)，得到8種4-甲基-7-羥基香豆素曼尼希堿類物質(zhì)1a-1h.重點(diǎn)討論了不同的二級胺以及微波加熱和傳統(tǒng)油浴加熱對產(chǎn)物合成的影響。微波條件下，反應(yīng)完成所需時間大

3、大縮短，且轉(zhuǎn)化率有很大提高。
　　2.以4-甲基-7-羥基香豆素為原料，與 Br(CH2)nBr在丙酮溶劑中（弱堿性條件下）發(fā)生親核取代，而后再與二級胺（二正丙胺、二甲胺、吡咯烷、嗎啡啉、六氫吡啶、4-甲基哌嗪、4-羥基哌啶）發(fā)生親核取代得到一系列的4-甲基-7-丁氧基香豆素胺類化合物3a-3g。在合成過程中發(fā)現(xiàn)胺的空間位阻越小，給電子基團(tuán)越多，越易合成，且在一定的溫度范圍內(nèi)提升溫度有利于化學(xué)反應(yīng)速率及反應(yīng)產(chǎn)率的提高，溫度過高會導(dǎo)

4、致副反應(yīng)增多，反應(yīng)產(chǎn)率降低。
　　3.以4-甲基-7-羥基香豆素為底物，通過酯化反應(yīng)、Fries重排、甲基化反應(yīng)、拜耶爾維里格重排、O-異戊烯基化反應(yīng)和克萊森重排等一系列的反應(yīng)合成了生物活性蛇床子素的類似物4-甲基-5-異戊烯基-8-羥基-7-甲氧基香豆素，在合成過程中研究了溶劑及溫度對重排反應(yīng)的影響，并對所合成的香豆素衍生物進(jìn)行了子宮頸癌Hela細(xì)胞的抑制活性研究，發(fā)現(xiàn)部分合成的香豆素化合物，如化合物9（4-甲基-5-異戊烯基-

5、8-羥基-7-甲氧基香豆素）對子宮頸癌Hela細(xì)胞有很好的抑制活性。
　　4.香豆素糖苷類化合物具有很好的生物活性，但它們在親脂性環(huán)境中的低溶解度和低可用性，導(dǎo)致其應(yīng)用受到限制，而香豆素糖苷酯在疏水性介質(zhì)中具有強(qiáng)的穩(wěn)定性和高的溶解性，且相比于前者，通過細(xì)胞膜的滲透能力顯著提高，更有利于作為藥物治療疾病。本文研究了香豆素糖苷類化合物與不同的脂肪酸在脂肪酶催化的情況下進(jìn)行選擇性酰化合成香豆素糖苷酯。以間苯二酚為原料，經(jīng)Pechmann

6、反應(yīng),溴代糖苷化，脫保護(hù)，在脂肪酶 Novozym435的催化下，以丙酮與吡啶混合作溶劑，加入一定量的分子篩，在50-60 oC下反應(yīng)96h左右，合成了9個未經(jīng)文獻(xiàn)報道的新型香豆素葡萄糖苷酯類化合物12a-12i。利用Novozym435催化?；愣顾仄咸烟擒盏膬?yōu)勢是：(1)區(qū)域選擇性好，能夠選擇性?；咸烟巧系?′位羥基；(2)溫和的條件，較少的副反應(yīng)，易分離的產(chǎn)物。該反應(yīng)過程中嘗試了不同的溶劑，發(fā)現(xiàn)用丙酮與吡啶混合作溶劑反應(yīng)比單純的