3,5-二取代-2-硫代咪唑啉-4-酮類手性藥物NeC-1及其衍生物的合成工藝研究.pdf

1、2-硫代咪唑啉-4-酮（2-硫海妥英、2-乙內(nèi)酰硫脲）衍生物是一類重要的五元雜環(huán)化合物。自從1890年被發(fā)現(xiàn)后，廣泛應(yīng)用于化學(xué)合成、農(nóng)學(xué)研究與生命醫(yī)藥領(lǐng)域。例如，該類化合物可作為有機合成制備的手性輔基、金屬配體或動力學(xué)拆分試劑，此外還廣泛用于農(nóng)業(yè)生產(chǎn)的除草劑及生命科學(xué)的蛋白質(zhì)測序分析等。近年來，2-硫代咪唑啉-4-酮類化合物廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域，常作為某些先導(dǎo)化合物或藥物的中間體，且被報道具有抗癲癇、抗真菌、抗病毒、抗腫瘤（白血病、黑素瘤

2、、肺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等）等生物活性。2005年，3,5-二取代-2-硫代咪唑啉-4-酮類化合物首次被報道具有RIP1激酶抑制活性，典型的藥物如Nec-1和O-Nec-1已被證實具有針對缺血性損傷和中風(fēng)等疾病的潛在治療用途。然而受限于早期合成方法，Nec-1和O-Nec-1一直未能找到有效的手性合成方法，因此只能通過手性制備柱或化學(xué)拆分等方法獲得光學(xué)異構(gòu)體后再進行活性研究。由于前期研究已證實該類化合物的R構(gòu)型的活性明顯

3、高于其對映異構(gòu)的S構(gòu)型，因此發(fā)展新型手性制備3,5-二取代-2-硫代咪唑啉-4-酮類衍生物的方法在當(dāng)前藥學(xué)領(lǐng)域具有重要的理論意義及應(yīng)用前景。
　　據(jù)文獻報道，合成2-硫代咪唑啉-4-酮類化合物的主要方法有硫氰酸銨法、聚乙二醇法、三乙胺介導(dǎo)法、氧化鋁介導(dǎo)法、氯乙酸乙酯法以及功能化離子液體法。然而文獻所報道的2-硫代咪唑啉-4-酮類化合物的合成方法均涉及反應(yīng)條件苛刻、存在后處理麻煩及收率低等主要問題。最關(guān)鍵的問題上述方法只能得到2-硫

4、代咪唑啉-4-酮的消旋體，這已成為阻礙深入評價該類化合物藥理活性的瓶頸因素。本論文圍繞上述關(guān)鍵問題，通過對產(chǎn)物消旋機理的調(diào)研分析以及反應(yīng)條件（堿、溶劑及反應(yīng)溫度）和反應(yīng)路線進行初步摸索，發(fā)展了新型NaH介導(dǎo)法合成工藝，并實現(xiàn)了12個2-硫代咪唑啉-4-酮類化合物的手性合成。該工藝不僅得到光學(xué)純度較高目標(biāo)化合物，而且可應(yīng)用于(S)-Nee-1、(R)-Nec-1、(S)-O-Nec-1和(R)-O-Nec-1等活性藥物的手性合成，并得到了