釕(Ⅱ)多靶點(diǎn)抗腫瘤化合物的設(shè)計(jì)合成、熒光性質(zhì)及生物活性研究.pdf

1、惡性腫瘤的多致病因素決定了作用于單個(gè)靶點(diǎn)的藥物難以達(dá)到另滿(mǎn)意的療效，因此研制能夠同時(shí)作用于多個(gè)靶點(diǎn)的藥物是今后抗腫瘤藥物的重要發(fā)展方向。釕多吡啶類(lèi)抗腫瘤化合物因其水溶性好、毒性低、優(yōu)良的光物理性質(zhì)等優(yōu)點(diǎn)受到廣泛關(guān)注。本文應(yīng)用基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)方法，設(shè)計(jì)合成并表征了一系列單分子多靶點(diǎn)釕基抗腫瘤化合物，并對(duì)所合成的化合物進(jìn)行了水解、光學(xué)性質(zhì)、與DNA的相互作用方式、體外生物活性篩選、化合物在腫瘤細(xì)胞中的分布以及化合物的光致活性氧的產(chǎn)生等研究

2、。本課題主要包括以下幾個(gè)部分。
　　第一章簡(jiǎn)要介紹了本課題的理論基礎(chǔ)和分子靶向藥物及釕多吡啶配合物在抗腫瘤領(lǐng)域的研究進(jìn)展。
　　第二章以單齒 EGFR抑制劑4-苯胺基喹唑啉衍生物和二價(jià)金屬釕多吡啶配合物為結(jié)構(gòu)單元，設(shè)計(jì)合成并表征了5種兼具EGFR抑制活性和細(xì)胞毒性的目標(biāo)化合物。選取含有離去基團(tuán)的化合物K1-K4，應(yīng)用紫外–可見(jiàn)吸收光譜和高效液相色譜–質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)（HPLC-MS）研究了它們的水解性質(zhì)，結(jié)果表明，目標(biāo)化合物在P

3、BS緩沖液中能夠快速水解。利用電子光譜、CD光譜法、熒光染料競(jìng)爭(zhēng)法等手段研究了目標(biāo)化合物與ct DNA分子的相互作用，表明化合物均與DNA有很強(qiáng)的小溝結(jié)合和較強(qiáng)的嵌插結(jié)合，表明了DNA很可能是這類(lèi)化合物的潛在抗腫瘤靶標(biāo)之一。
　　采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（ELISA）、四甲基噻唑藍(lán)（MTT）法、流式細(xì)胞術(shù)和激光共聚焦顯微成像技術(shù)研究了化合物 EGFR抑制活性、抗腫瘤細(xì)胞活性，采用共聚焦成像和流式細(xì)胞術(shù)研究了其中一種活性較好的化合物誘導(dǎo)