基于“分子膠”的新型兩親性嵌段共聚物的高效合成及其納米膠束化研究.pdf

1、兩親性嵌段共聚物在水溶液中能自組裝形成納米膠束，在抗癌藥物的運(yùn)輸及控制釋放體系中有著廣泛的應(yīng)用。合成分子量可控、分子量分布較窄及分子結(jié)構(gòu)與組成可以設(shè)計(jì)的嵌段共聚物是共聚物研究面臨的困難之一，因此，研究探索新型高效的嵌段共聚物合成方法是這一領(lǐng)域研究工作的重要內(nèi)容之一。本文綜述了前人有關(guān)嵌段共聚物的合成方法，在以共價(jià)連接和以超分子化學(xué)作用力連接方式合成嵌段共聚物基礎(chǔ)上，本文提出了以二重氫鍵二聚體“分子膠”引導(dǎo)雙二硫鍵形成的嵌段共聚物合成策略

2、，以超分子化學(xué)的思想合成了以共價(jià)鍵方式連接的嵌段共聚物。本文利用“分子膠”的引導(dǎo)作用合成了四種智能型嵌段共聚物：還原敏感性嵌段共聚物PEG-PLA，主動(dòng)靶向作用的還原敏感性嵌段共聚物FA-CSO-PLA，氧化還原雙重敏感性嵌段共聚物PEG-DMTK-SS-PLA，三嵌段共聚物PEG-PLA-PEG/PLA-PEG-PLA，并分別研究了它們自組裝膠束的載藥性能。主要研究?jī)?nèi)容和結(jié)論概述如下：
　　1）基于二重氫鍵二聚體“分子膠”體系的

3、引導(dǎo)作用合成嵌段共聚物的方法構(gòu)建。
　　本文設(shè)計(jì)合成了一類(lèi)新型的基于二重氫鍵配對(duì)作用的二聚體“分子膠”體系，以PEG和PLA為聚合物片段，在“分子膠”引導(dǎo)作用下通過(guò)雙二硫鍵連接的方式可以高效的連接聚合物片段得到目標(biāo)嵌段共聚物PEG-PLA。以“分子膠”引導(dǎo)雙二硫鍵形成來(lái)合成嵌段共聚物PEG-PLA的合成方法，它不僅僅限于PEG與PLA的共聚，也可以應(yīng)用于其它聚合物的拼接共聚，所以本文提出了一種新型高效的共聚物合成方法。
　　

4、2）基于“分子膠”的還原敏感性嵌段共聚物 PEG-PLA的合成及其自組裝研究。
　　采用“分子膠”體系成功合成了四組不同分子量的嵌段共聚物 PEG-PLA。PEG-PLA自組裝膠束的粒徑在34到107 nm之間說(shuō)明其具有被動(dòng)靶向腫瘤細(xì)胞的功能；PEG-PLA膠束在還原性的DTT刺激作用下可以有效的控制藥物釋放；通過(guò)熒光顯微法和流式細(xì)胞法對(duì) PEG-PLA載藥膠束的細(xì)胞內(nèi)吞作用和在細(xì)胞內(nèi)的藥物控制釋放進(jìn)行了測(cè)定，實(shí)驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明PEG-

5、PLA載藥膠束可以攜帶藥物 II通過(guò)“分子膠”體系成功合成了四組不同分子量的嵌段共聚物PEG-DMTK-SS-PLA；PEG-DMTK-SS-PLA自組裝膠束的CMC值低至0.051至0.087 mg.mL-1說(shuō)明其具有良好的穩(wěn)定性，PEG-DMTK-SS-PLA空白膠束和載藥膠束的粒徑分別為55 nm和74 nm，說(shuō)明具有被動(dòng)靶向腫瘤細(xì)胞的功能；PEG-DMTK-SS-PLA DOX載藥膠束在H2O2和GSH刺激作用下可以有效的控制藥

6、物釋放；PEG-DMTK-SS-PLA對(duì)正常細(xì)胞無(wú)毒害作用具有良好的生物相容性；PEG-DMTK-SS-PLA載藥膠束可以攜帶藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞并且在細(xì)胞內(nèi)ROS和GSH的雙重刺激作用下控制藥物釋放作用至細(xì)胞核抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，其與mPEG-PLA(無(wú)二甲基硫縮酮和二硫鍵)和PEG-PLA(具有二硫鍵而沒(méi)有二甲基硫縮酮)載藥膠束比較具有更好的抑制效果。通過(guò)“分子膠”體系合成了具有氧化進(jìn)入腫瘤細(xì)胞并且在細(xì)胞內(nèi) GSH的刺激作用下釋放藥物至細(xì)

7、胞核；最后采用MTT法對(duì) PEG-PLA載藥膠束的腫瘤細(xì)胞抑制率進(jìn)行了評(píng)價(jià)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明PEG-PLA載藥膠束在細(xì)胞內(nèi) GSH的刺激作用下可以有效的控制藥物釋放并抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)。通過(guò)“分子膠”體系合成的具有還原敏感性的嵌段共聚物PEG-PLA，它在腫瘤細(xì)胞固有的GSH刺激作用下PEG-PLA膠束體系中的二硫鍵可以發(fā)生斷裂而達(dá)到控制藥物釋放，“分子膠”體系中的雙二硫鍵賦予了嵌段共聚物PEG-PLA的還原敏感性，PEG-PLA可以作為抗癌藥

8、物載體具有良好的應(yīng)用前景。
　　3）基于“分子膠”的嵌段共聚物CSO-PLA/FA-CSO-PLA的合成及其自組裝研究。
　　采用的“分子膠”體系成功合成了功能性嵌段共聚物 CSO-PLA和FA-CSO-PLA，采用NMR，F(xiàn)T-IR和GPC對(duì)聚合物的結(jié)構(gòu)和分子量進(jìn)行了表征；CSO-PLA和FA-CSO-PLA自組裝膠束的CMC值低至0.071和0.045 mg.mL-1說(shuō)明其具有良好的穩(wěn)定性，以DLS和TEM對(duì)CSO-PL

9、A和FA-CSO-PLA自組裝膠束的性質(zhì)進(jìn)行了表征，膠束的粒徑在分別61和100 nm為說(shuō)明其具有被動(dòng)靶向腫瘤細(xì)胞的功能；CSO-PLA和FA-CSO-PLA膠束在DTT刺激作用下可以有效的控制藥物釋放；CSO-PLA和FA-CSO-PLA膠束在腫瘤細(xì)胞的EPR（實(shí)體瘤的高通透性和滯留效應(yīng)）效應(yīng)下具有良好的被動(dòng)靶向作用，F(xiàn)A-CSO-PLA膠束同時(shí)還具有葉酸受體介導(dǎo)的主動(dòng)靶向作用，具有被動(dòng)和主動(dòng)靶向協(xié)同作用的FA-CSO-PLA載藥膠束

10、具有更高的腫瘤細(xì)胞抑制率。通過(guò)“分子膠”體系合成的功能性嵌段共聚物CSO-PLA和FA-CSO-PLA，它們?cè)谀[瘤細(xì)胞固有的GSH刺激作用下可以控制藥物釋放。所以嵌段共聚物CSO-PLA和FA-CSO-PLA可以作為抗癌藥物載體具有良好的應(yīng)用前景。
　　4）基于“分子膠”的氧化還原雙重敏感性嵌段共聚物PEG-DMTK-SS-PLA的合成及其自組裝研究。
　　和還原雙重敏感性的嵌段共聚物 PEG-DMTK-SS-PLA，它在腫

11、瘤細(xì)胞固有的ROS和GSH刺激作用下膠束體系中的二甲基硫縮酮和二硫鍵可以發(fā)生斷裂而達(dá)到控制藥物釋放，PEG-DMTK-SS-PLA可以作為抗癌藥物載體具有良好的應(yīng)用前景。
　　5）基于“分子膠”的三嵌段共聚物PLA-PEG-PLA/PEG-PLA-PEG的合成及其膠束化研究
　　采用“分子膠”體系成功合成了不同分子量組合的三嵌段共聚物PLA-PEG-PLA/PEG-PLA-PEG各三組；以嵌段共聚物PEG2000-PLA50