流感病毒HA與NA雙抑制藥物分子設(shè)計研究.pdf

1、流感病毒在人類世界的強致病和不斷變異給人類的健康造成了持續(xù)的威脅，迫切需要研究新型抗流感病毒藥物特別是廣譜的抗流感病毒藥物。基于結(jié)構(gòu)的新藥研究和基于靶點受體的新藥研究隨著計算機技術(shù)的發(fā)展得到了快速應(yīng)用。伴隨著相關(guān)計算程序和理論分析的支持開展新藥物設(shè)計研究成為可能。本論文共五個章節(jié)，主要采用Gaussian09結(jié)構(gòu)計算軟件和統(tǒng)計分析手段進行藥物研究與設(shè)計，第一章為研究簡要，第二章是新型嘧啶類化合物作為神經(jīng)氨酸酶（NA，Neuraminid

2、ase）抑制劑的量子化學(xué)研究，第三章是N取代奧斯他韋衍生物作為NA抑制劑的QSAR研究，第四章是苯磺酰胺類衍生物作為HA（HA，Hemagglutinin）的QSAR研究，第五章是對NA和HA雙抑制的分子設(shè)計研究。
　　第一章：簡述了計算機輔助藥物分子設(shè)計中的量子化學(xué)研究方法。對流感病毒的結(jié)構(gòu)與特征進行了介紹。介紹了抗流感病毒藥物的研究方向和研究現(xiàn)狀以及面臨的一些問題。由于HA與NA在流感病毒復(fù)制過程中都與唾液酸相關(guān)，NA和HA抑

3、制劑研究也都以唾液酸為底物展開，因而創(chuàng)新性的提出研究對HA和NA雙抑制作用的藥物分子設(shè)計研究是具有重要意義的。
　　第二章：文獻報道了6-氧代-1,4,5,6-四氫嘧啶-5-羧酸衍生物對NA抑制劑具有不錯的抑制活性，選定活性好的幾個分子運用密度泛函理論進行量子化學(xué)計算研究，結(jié)合文獻報道的嘧啶化合物對NA抑制活性數(shù)據(jù)進行分析，得到嘧啶類化合物結(jié)構(gòu)與NA抑制活性的構(gòu)效關(guān)系。為進一步研究NA抑制劑結(jié)構(gòu)與NA抑制活性的構(gòu)效關(guān)系提供理論依據(jù)

4、。
　　第三章：奧斯他韋作為當(dāng)前主要使用的NA抑制劑，由于口服利用度差和耐藥性的出現(xiàn)，奧斯他韋衍生物研究成為新型NA抑制劑的重要研究方向。本章根據(jù)文獻報道的系列N取代奧斯他韋衍生物的結(jié)構(gòu)與抑制活性信息，利用DFT方法對化合物量子化學(xué)信息進行計算，使用QSAR方法構(gòu)建N取代奧斯他韋衍生物抑制NA活性的定量構(gòu)效關(guān)系方程，為設(shè)計雙抑制作用的新分子提供理論支持。
　　第四章：文獻報道了苯磺酰胺類衍生物對HA具有較好的抑制活性，本章根

5、據(jù)文獻報道的系列苯磺酰胺類衍生物的結(jié)構(gòu)與抑制活性信息，利用DFT方法對化合物進行計算研究，使用QSAR方法構(gòu)建苯磺酰胺類衍生物抑制HA活性的定量構(gòu)效關(guān)系方程，為設(shè)計雙抑制作用的新分子提供理論支持。
　　第五章：根據(jù)第三章和第四章的定量構(gòu)效關(guān)系方程并結(jié)合NA與HA的活性中心結(jié)構(gòu)特點設(shè)計新型具有雙抑制作用的流感病毒藥物分子，設(shè)計出的分子運用DFT方法進行結(jié)構(gòu)計算，計算的結(jié)構(gòu)參數(shù)分別帶入方程都得到了很好的理論預(yù)測值，但也有些分子理論預(yù)測