基于心室計(jì)算模型的藥物副作用的仿真研究.pdf

1、由藥物分子和心肌細(xì)胞的相互作用而引起的心律失常，是危害性最大的藥物副作用之一。作為危害性極大的心血管疾病中的一個，心律失常多次發(fā)作后可以引起患者心臟衰竭，當(dāng)它突然發(fā)作時還可以引起患者猝死。在藥物研發(fā)階段，盡早地進(jìn)行藥物的心臟心律失常副作用評估至關(guān)重要。由于實(shí)驗(yàn)條件的限制，僅進(jìn)行動物實(shí)驗(yàn)不足以細(xì)胞級到器官級來全面評估藥物是否會引發(fā)心律失常。虛擬心臟的建模與仿真技術(shù)成為研究的有力手段。在藥物研發(fā)初期，可基于虛擬心臟模型來仿真藥物作用，從多尺

2、度分析藥物的影響，預(yù)測藥物的心律失常副作用。
　　本文基于虛擬心室模型進(jìn)行藥物心律失常副作用的仿真研究，建立了細(xì)胞級和一維組織級心室電生理模型，在此之上建立藥物心律失常副作用的仿真評估模型，仿真并分析多個用于評估藥物心律失常副作用的生理指標(biāo)，如動作電位、偽心電圖、傳導(dǎo)速率和易感窗，評估藥物引起心律失常的可能性。然后本文基于模型進(jìn)行了三個仿真實(shí)驗(yàn)：
　?。?）以導(dǎo)致心律失常的胃腸動力藥西沙必利為例，研究心率和西沙必利濃度對心室

3、的影響。仿真結(jié)果發(fā)現(xiàn)，西沙必利影響心室細(xì)胞復(fù)極過程；增大西沙必利濃度更易引發(fā)心律失常；心動過速時，高濃度西沙必利的副作用加劇。
　?。?）對比分析同樣能引起QT間期延長的致心律失常藥物西沙必利和抗心律失常藥物鹽酸胺碘酮，探索性地分析藥物引起心律失常的作用機(jī)制。仿真結(jié)果發(fā)現(xiàn)，西沙必利比鹽酸胺碘酮更容易產(chǎn)生電交替，更容易產(chǎn)生興奮波的單向傳導(dǎo)，故西沙比利比鹽酸胺碘酮易于引起心律失常；在藥物仿真評估過程中，一定要考慮藥物對多個離子通道的影

4、響，避免僅考慮單個離子通道的不足。
　?。?）對西沙必利的替代藥物多潘立酮進(jìn)行仿真，預(yù)測該藥物引起心律失常的可能性。仿真結(jié)果發(fā)現(xiàn)，多潘立酮與西沙必利作用效果類似，影響心室細(xì)胞復(fù)極過程，增大多潘立酮濃度更易引發(fā)心律失常，故而多潘立酮不應(yīng)被視為西沙必利的安全替代藥物。
　　最后，對建立的心室計(jì)算模型和生理指標(biāo)進(jìn)行集成，建立了藥物心律失常副作用的仿真系統(tǒng)，以便于課題的后續(xù)開展。
　　本文采用的方法有助于理解藥物心臟副作用的作