氟氯西林鈉多晶型研究.pdf

1、藥物多晶型現(xiàn)象在固體藥物的生產(chǎn)研究中廣泛存在,是影響固體藥物藥效的主要原因之一。合適的、均一的晶型有利于提高藥物的療效、提高藥物的穩(wěn)定性、降低藥物副作用等等。一些藥物的新晶型還能夠開發(fā)出新的固體藥物。近幾年來,藥物的多晶型現(xiàn)象引起了醫(yī)藥工作者的廣泛關(guān)注。氟氯西林鈉是一種β-內(nèi)酰胺類抗生素,具有較廣的抗菌活性和較強的抗β-內(nèi)酰胺酶的能力,主要用于治療細菌引起的感染。目前,在治療疾病的過程中,氟氯西林鈉通常與其它抗生素配伍使用,以取得更好的

2、治療效果。由于其結(jié)構(gòu)復(fù)雜,生產(chǎn)工藝繁瑣,在藥物生產(chǎn)中極易出現(xiàn)多晶型現(xiàn)象,對該藥物的藥效存在極大的影響。
　　 本文通過采用重結(jié)晶以及高溫轉(zhuǎn)化等方法,制得了氟氯西林鈉晶型Ⅰ至Ⅳ和無定形。采用紅外光譜法(IR)、熱重法(TG-DTG)、X-射線粉末衍射分析法(XRD)、熔點法等測試技術(shù)對氟氯西林鈉各晶型物進行了鑒定分析。同時考察了相應(yīng)晶型的溶解性質(zhì),比較各晶型溶解度大小,并建立了各晶型的溶解曲線方程。利用微分Acher法和積分Coa

3、ts—Redfern法計算程序,對氟氯西林鈉各晶型物進行了非等溫?zé)岱纸鈩恿W(xué)研究。利用計算機程序?qū)?0種熱分解函數(shù)方程進行了擬合,獲得了各晶型物的非等溫?zé)岱纸鈩恿W(xué)方程、熱分解機理、相應(yīng)的動力學(xué)參數(shù)以及活化熵變(△S＃)、焓變(ΔH#)和吉布斯自由能變(ΔG#)。同時利用阿倫尼烏斯方程計算指定溫度下各晶型物的反應(yīng)速率常數(shù)k,根據(jù)藥品pk值與藥品商品標定貯存期的相關(guān)性推斷藥物的最佳保存溫度和藥物貯存期。實驗發(fā)現(xiàn),常溫下氟氯西林鈉各晶型的有

4、效貯存期分別為:晶型Ⅰ和晶型Ⅳ,5年:晶型Ⅱ,4年,晶型Ⅲ和無定形,2年。除此之外還考察了氟氯西林鈉在高溫、高濕和光照條件下的穩(wěn)定性。實驗結(jié)果表明,低溫,干燥,避光對氟氯西林鈉各晶型物保存有利。采用晶體結(jié)構(gòu)預(yù)測軟件Materials Studio4.2對氟氯西林鈉各晶型物分子進行結(jié)構(gòu)預(yù)測。通過最小能量法對氟氯西林鈉分子進行處理,同時對X-射線粉末衍射圖中的衍射峰進行指標化,通過軟件確定各晶型晶胞所屬晶系和空間群,并對晶胞參數(shù)進行優(yōu)化。在