LXT-101多囊脂質(zhì)體研究.pdf

1、近年來(lái)，肽類藥物的研發(fā)成為新藥開發(fā)中最引人矚目的領(lǐng)域之一。許多功能多肽的結(jié)構(gòu)類似物被合成出來(lái)作為新的備選藥物。促性腺激素分泌激素(GnRH)結(jié)構(gòu)類似物(GnRH受體激動(dòng)劑和拮抗劑1是最具代表性的例子，主要用于雄激素依賴性前列腺癌的治療。此類多肽藥物，易在消化道滅活，半衰期短，故宜設(shè)計(jì)為可注射緩釋制劑。
　　 多囊脂質(zhì)體(MVL)作為一種水溶性藥物的優(yōu)良載體，具有包封率高、緩釋效果明顯的特點(diǎn)。本文以新型GnRH類似物拮抗劑LXT-

2、101為模型藥物，研究制備了LXT-101多囊脂質(zhì)體制劑。
　　 首先采用Zeta電位法和熒光光譜法測(cè)定LXT-101分子與磷脂膜的相互作用。結(jié)果表明，LXT-101分子荷正電，與磷脂雙分子膜的相互作用主要為靜電吸附作用，故相互作用較弱，多囊脂質(zhì)體可以制備成功。但電荷中和作用影響復(fù)乳的穩(wěn)定性，增加了多囊脂質(zhì)體制備的技術(shù)難度。
　　 在制備LXT-101多囊脂質(zhì)體過(guò)程中，通過(guò)在外水相中加入陰離子表面活性劑的方法增加復(fù)乳表面

3、電荷，提高了復(fù)乳穩(wěn)定性，成功制備了包封率較高的陰離子多囊脂質(zhì)體(ADepoLZT-101)。平均包封率達(dá)到40％以上，形態(tài)學(xué)研究表明，其外觀圓整、內(nèi)部呈多囊泡結(jié)構(gòu)，平均粒徑約為8～12μm。另一方面，通過(guò)在油相中添加陽(yáng)離子脂質(zhì)，消除LXT-101與磷脂膜的靜電作用，提高了復(fù)乳穩(wěn)定性，成功地制備了包封率較高的陽(yáng)離子多囊脂質(zhì)體(CDepoLXT-101)。平均包封率達(dá)到40％以上，形態(tài)學(xué)研究表明，其外觀圓整、內(nèi)部呈多囊泡結(jié)構(gòu)，平均粒徑約為1

4、0μm。
　　 對(duì)LXT-101兩種多囊脂質(zhì)體進(jìn)行了質(zhì)量研究。建立了RP-HPLC法測(cè)定制劑中LXT-101的含量方法。對(duì)ADepoLXT-101和CDepoLXT-101分別取三批樣品進(jìn)行含量測(cè)定，結(jié)果表明：兩種多囊脂質(zhì)體制劑的平均含量分別為2.5mg.mL-1和1.95 mg.mL-1。含量偏離平均值的偏離量在90～110％之間。
　　 以生理鹽水為釋放介質(zhì)，對(duì)ADepoLXT-101和CDepoLXT-101進(jìn)行了

5、體外釋放研究，結(jié)果表明：LXT-101多囊脂質(zhì)體可以在生理鹽水中持續(xù)釋藥7～11天，具有明顯的緩釋效果。對(duì)其釋放機(jī)制進(jìn)行了初步探討，將釋藥數(shù)據(jù)進(jìn)行Rkgar-Pepps模型擬合，擬合的結(jié)果為：k值平均為0.42，LXT-101從多囊脂質(zhì)體中的釋放可以近似看作Fick擴(kuò)散?？疾炝藴囟葘?duì)CDepoLXT-101體外釋放的影響。結(jié)果表明，4℃時(shí)，即使保持漏槽條件，藥物也不會(huì)釋放；20℃時(shí)，CDepoLXT-101在生理鹽水中開始釋藥，7天的累

6、積釋放量達(dá)到40％；20℃時(shí)，7天的累積釋放量達(dá)到70％以上。說(shuō)明制劑在4℃下貯存，其穩(wěn)定性較好；在20℃下可以較短時(shí)間存放。
　　 以大鼠作為模型動(dòng)物，進(jìn)行了LXT-101多囊脂質(zhì)體在大鼠體內(nèi)初步的藥代動(dòng)力學(xué)研究及CDepoLXT-101制劑對(duì)注射部位的刺激性。皮下注射相同劑量的LXT-101水溶液、ADepoLXT-101和CDepoLXT-101制劑后，在大鼠體內(nèi)的平均滯留時(shí)間分別為4.6h、3.7d和3.4d，AUC分別