GP-2泡囊的制備及評(píng)價(jià).pdf

1、GP-2是國(guó)內(nèi)首次以冬凌草活性成分為先導(dǎo)化合物半合成篩選出的抗腫瘤活性明確、毒副作用小且生物耐受性好的全新目標(biāo)化合物。但初期的藥理實(shí)驗(yàn)研究表明GP-2的非胃腸給藥效果優(yōu)于胃腸給藥,且GP-2在水中及一些生理可接受的藥用有機(jī)溶媒中的溶性度均較差,因此如何增加藥物的溶解度以實(shí)現(xiàn)非胃腸給藥是該藥物臨床應(yīng)用的難點(diǎn)。本研究擬采用泡囊載體將目標(biāo)化合物GP-2包裹,以期達(dá)到提高藥物溶解度實(shí)現(xiàn)注射給藥的目的,從而提高藥物的臨床療效及安全性。
　　

2、 本研究建立了GP-2的體外HPLC分析方法,測(cè)定了GP-2的溶解度及表觀脂水分布系數(shù),為設(shè)計(jì)處方、確定制備工藝條件提供方法學(xué)基礎(chǔ)和理論依據(jù),同時(shí)建立了測(cè)定GP-2泡囊中藥物含量及包封率的方法。方法學(xué)考察結(jié)果均符合體外藥物分析的要求。
　　 采用薄膜分散.超聲法制備了GP-2泡囊,以泡囊的粒徑及分布、載藥量及包封率為評(píng)價(jià)指標(biāo),對(duì)處方因素(磷脂濃度、吐溫-80用量、藥脂比、磷脂與膽固醇的比例、水化介質(zhì))及工藝因素(水化時(shí)間、水化

3、溫度、超聲功率、超聲時(shí)間)進(jìn)行了單因素考察,最終確定了GP-2泡囊的處方組成和工藝參數(shù),但鑒于泡囊混懸液在室溫下放置的不穩(wěn)定性,又采取加入抗氧劑Vc的方法進(jìn)行了處方因素的再優(yōu)化,故最終確定GP-2泡囊的處方組成為:磷脂濃度24 g·L-1,吐溫-80和Vc的用量分別為水化介質(zhì)的2％(W/V)和0.2%(WN),磷脂與膽固醇的比例為10:1,藥脂比為1:24,水化介質(zhì)為超純水。制備工藝為:水化時(shí)間40min,水化溫度為55℃,超聲功率30

4、0W,超聲時(shí)間6min。
　　 對(duì)GP-2泡囊的制劑學(xué)性質(zhì)進(jìn)行了表征,GP-2泡囊的外觀為帶有淡藍(lán)色乳光的混懸液,粒徑及粒徑分布分別為66.16±1.97nm和0.150±0.002,載藥量及包封率分別為1.95%±0.02%(W/W)和72.6%±0.78%(W/W),差示掃描量熱法分析顯示GP-2泡囊中的藥物是以無(wú)定形狀態(tài)存在。采用透析法研究了GP-2泡囊的體外釋放,結(jié)果顯示:GP-2泡囊0.5h釋放了27.73%,6h釋放

5、了92.41%,釋放基本完全,模型擬合結(jié)果表明符合Higuchi型釋放模型。初步穩(wěn)定性考察結(jié)果表明GP-2泡囊適合在4℃條件下保存。
　　 采用體外肝組織勻漿液孵化的方法對(duì)GP-2泡囊及其原料藥的體外降解進(jìn)行了研究,結(jié)果顯示泡囊組在肝組織中的降解速度顯著低于原料藥組,且經(jīng)SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件分析,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)又對(duì)GP-2泡囊的體外降解過(guò)程進(jìn)行了模型擬合,結(jié)果表明符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程。
　　 以小鼠和家兔為試驗(yàn)

6、對(duì)象,通過(guò)異常毒性、溶血性及刺激性試驗(yàn)對(duì)GP-2泡囊進(jìn)行了初步的安全性評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示GP-2泡囊毒性很小、無(wú)刺激性和溶血反應(yīng),滿足靜脈注射的要求。
　　 采用MTT法評(píng)價(jià)了GP-2泡囊對(duì)EC9706、4T1細(xì)胞的藥效學(xué),結(jié)果表明:GP-2泡囊對(duì)兩種細(xì)胞均有明顯的增殖抑制作用,且這種抑制作用隨著作用時(shí)間的延長(zhǎng)和劑量的增加而不斷增強(qiáng)。GP-2泡囊在24h、48h、72h時(shí)對(duì)EC9706細(xì)胞的IC50值分別為10.53μmol·L-1