糠酸莫米松鼻用即型凝膠噴霧劑的研制.pdf

1、糠酸莫米松(Mometasone Furoate,MF)為糖皮質(zhì)激素類藥物,已上市的糠酸莫米松鼻噴霧劑臨床用于治療過敏性鼻炎,是療效較好的藥物。但由于鼻纖毛的清除作用,藥物在鼻黏膜上的滯留時(shí)間短、藥效不夠持久。鑒于此,研發(fā)臨床療效更理想的新型糠酸莫米松鼻用制劑具有很好的臨床意義和應(yīng)用前景。即型凝膠(in situ gel)是指以溶液狀態(tài)制備和給藥,使用后因給藥部位的生理環(huán)境改變而發(fā)生相轉(zhuǎn)變,形成凝膠狀半固體的制劑。由于其兼?zhèn)淙芤簞┡c凝膠

2、劑的優(yōu)點(diǎn),在藥物載體研究領(lǐng)域有廣闊的應(yīng)用前景。本文將糠酸莫米松制備成具有離子敏感特性的鼻用即型凝膠噴霧劑,并對(duì)其處方組成、制備工藝、鼻腔刺激性、制劑質(zhì)量控制、藥效學(xué)等方面進(jìn)行了較為全面的研究和考察。
　　 第一部分選擇去乙酰結(jié)糊膠(deacetylated gellan gum,DGG)作為離子敏感型即型凝膠基質(zhì)。評(píng)價(jià)了不同濃度DGG溶液流變學(xué)特征,證明DGG溶液具有假塑性流體特征,即DGG溶液的粘度隨剪切速率的增大呈明顯下降趨

3、勢。DGG溶液遇到人工鼻液后立即形成凝膠,且形成凝膠的粘度高于溶液粘度。DGG不會(huì)被鼻黏液中富含的溶菌酶降解。試驗(yàn)結(jié)果初步認(rèn)為應(yīng)用0.5％DGG溶液制備離子敏感型即型凝膠制劑最為合適,既具有離子敏感特性,又避免溶液粘度過高給制備及使用帶來不便。
　　 第二部分以DGG為凝膠基質(zhì),采用正交試驗(yàn)篩選了助懸劑黃原膠的比例與潤濕劑甘油的比例,并結(jié)合主藥與鼻黏液的特點(diǎn),確定糠酸莫米松鼻用即型凝膠噴霧劑的處方與制備工藝。對(duì)糠酸莫米松鼻用即型

4、凝膠噴霧劑進(jìn)行了全面的質(zhì)量評(píng)價(jià),并建立了專屬性強(qiáng)、操作簡單的高效液相色譜法,用于含量與有關(guān)物質(zhì)的測定。
　　 第三部分建立了過敏性鼻炎大鼠藥效模型,用以評(píng)價(jià)糠酸莫米松鼻用即型凝膠噴霧劑的療效,同時(shí)對(duì)即型凝膠劑長期使用的安全性以及纖毛毒性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。大鼠的藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果表明,糠酸莫米松鼻用即型凝膠噴霧劑與市售的混懸劑相比,可明顯降低致敏大鼠的打噴嚏數(shù),且在給藥后可維持療效達(dá)9h之久。對(duì)制劑的毒性試驗(yàn)結(jié)果表明,糠酸莫米松鼻用即型凝膠

5、噴霧劑長期給藥對(duì)大鼠的鼻腔黏膜無刺激性,對(duì)蟾蜍上顎黏膜纖毛運(yùn)動(dòng)沒有明顯影響。
　　 第四部分對(duì)糠酸莫米松鼻用即型凝膠噴霧劑進(jìn)行了影響因素、加速穩(wěn)定性與長期穩(wěn)定性研究。研究表明,采用市售包裝的糠酸莫米松鼻用即型凝膠噴霧劑的穩(wěn)定性良好,為防止藥物受到高溫的影響,建議本品的貯存條件為在2℃～25℃保存。
　　 綜上所述,糠酸莫米松鼻用即型凝膠噴霧劑的制備工藝簡單,工藝過程可控,并有良好的重現(xiàn)性,且制劑的質(zhì)量與穩(wěn)定性良好。因此糠