青蒿素和白藜蘆醇協(xié)同抗腫瘤作用及其復方囊泡的制備研究.pdf

1、青蒿素作為有效的抗瘧藥物，主要機制是通過與瘧原蟲中的高鐵成分結(jié)合后，發(fā)生化學反應，產(chǎn)生可以破壞細胞膜的“自由基”，從而使單細胞瘧原蟲死亡。癌癥細胞的分裂過程中復制DNA需要大量鐵質(zhì)，所以癌細胞的鐵質(zhì)含量要遠遠高出正常細胞，因此引入青蒿素，可有選擇性地殺死癌細胞。白黎蘆醇是一種多酚化合物，研究發(fā)現(xiàn)其在腫瘤的啟動、發(fā)生和發(fā)展三個階段均發(fā)揮強大的抗腫瘤作用其主要機制是誘導細胞調(diào)亡，抑制DNA合成，抑制增進作用，抑制環(huán)氧合酶(COX)，抑制過氧

2、化氫酶等。但是青蒿素和白藜蘆醇同時作為中藥單體兩者的IC50（半數(shù)抑制濃度）均非常高，臨床用量較大。故考慮將兩藥合用，利用青蒿素與白藜蘆醇抗腫瘤機制的互補性，兩藥合用來增強其抗腫瘤效果，同時由于兩藥的低毒性，可大大降低一般抗腫瘤藥物所帶來的機體毒性，有助于提高患者臨床護理。除此之外，白藜蘆醇和青蒿素是脂溶性藥物，水溶性差，口服吸收差，且沒有靶向性，代謝速率過快，體內(nèi)代謝不穩(wěn)定，故臨床應用受到很大限制。非離子表面活性劑囊泡（類脂質(zhì)體）是一

3、種有效的藥物輸送載體，具有類似細胞的結(jié)構(gòu)，它具有與脂質(zhì)體一樣有一定的的靶向性能，但較穩(wěn)定，并且可以改變被包封藥物在體內(nèi)的分布情況，它具有多方面的優(yōu)點如靶向、長效以及增加藥物穩(wěn)定性等。因此，試圖把兩藥合在一起制成復方囊泡，以提高藥物的生物利用度，發(fā)揮更好的抗腫瘤效果。
　　通過體外HeLa和HepG2腫瘤細胞模型，MTT實驗發(fā)現(xiàn)合用青蒿素和白藜蘆醇可明顯提高藥物對腫瘤細胞的殺傷率，兩藥的IC50均大大的降低，另外采用CI值和等效線法

4、發(fā)現(xiàn)，青蒿素和白藜蘆醇對HeLa和HepG2產(chǎn)生協(xié)同抗癌作用。進一步利用AO染色顯微鏡觀察和流式細胞法檢測藥物對細胞凋亡的作用，實驗表明兩藥合用對HeLa細胞的早晚期細胞凋亡均有更好的誘導作用。因此，誘導癌細胞凋亡是兩藥合用抗腫瘤的作用機制之一。為了考察兩藥合用對腫瘤細胞遷移的作用，采用細胞劃痕法，對細胞的遷移率進行了檢測，結(jié)果表明，兩藥合用對HeLa細胞遷移的抑制作用要明顯優(yōu)于單獨用藥組。除此之外，考察了兩藥對Hela細胞內(nèi)ROS的影

5、響，通過對對照組和單藥組的顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)細胞的發(fā)光亮度要明顯弱于合用組可認為對照組和單藥組的ROS產(chǎn)量明顯低于合用組，說明兩藥合用能夠有效促進癌細胞內(nèi)ROS產(chǎn)生，從而進一步導致了Hela細胞的死亡。
　　在兩藥復方囊泡的制備實驗中，采用薄膜分散法制備復方囊泡，通過對囊泡的包封率、δ電位和粒徑的檢測，對處方進行了進一步的優(yōu)化。通過最優(yōu)處方制備的復方囊泡中青蒿素和白藜蘆醇的包封率75.8％和61.5％。同時體外釋放度實驗也發(fā)現(xiàn)，兩藥從

6、囊泡中的釋放是一個緩慢的過程，表明藥物可以在釋放介質(zhì)中保持更好的的穩(wěn)定性，因此復方囊泡可以達到一個更好的傳遞效果，滿足有效藥物傳遞的要求。
　　將中藥單體青蒿素和白藜蘆醇合用于抗腫瘤治療中，具有低毒性，安全性高的優(yōu)點，可以明顯提高抗腫瘤效果。同時將兩種藥物用囊泡包合后能明顯改善藥物自身的水溶性低，藥理作用不明顯等缺點，增加藥物生物利用度和穩(wěn)定性，可以為中藥單體作為抗腫瘤藥物方面的應用提供一定的價值。但是，目前的研究還不夠全面，更深