一種基于深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型及蛋白相互作用預(yù)測癌癥相關(guān)蛋白及蛋白組合的新方法.pdf

1、如何從大量數(shù)據(jù)中挖掘出有意義的信息，如何把復(fù)雜的研究對象用精確而簡明的模型描述出來一直是數(shù)據(jù)處理工作中的中心課題。針對這個(gè)問題有兩種截然不同的方法:數(shù)據(jù)挖掘和復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)理論。復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)和數(shù)據(jù)挖掘方法不僅有著相似的研究目的，而且其分析對象在多數(shù)情況下也相同。但在實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)分析中將兩者協(xié)同應(yīng)用解決同一問題的情況比較少，主要原因是兩者在分析對象上有較多重疊，在多數(shù)情況下僅用一種方式就可以解決問題。但實(shí)際上，將數(shù)據(jù)挖掘和復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)很好的結(jié)合起來解決問題

2、會(huì)給數(shù)據(jù)分析提供新的思路。本研究將復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)和數(shù)據(jù)挖掘相結(jié)合，同時(shí)用于分析癌癥相關(guān)基因/蛋白，結(jié)果表明復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)和數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)的協(xié)同應(yīng)用可以為生物學(xué)數(shù)據(jù)的分析提供新的切入點(diǎn)。
　　對癌癥的研究積累了大量而且類型豐富的數(shù)據(jù)，利用這些數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞中關(guān)鍵的基因及其作用途徑一直是重要的研究方向。得益于豐富的數(shù)據(jù)，癌癥領(lǐng)域的數(shù)據(jù)分析方法也層出不窮，其中結(jié)合蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)分析基因及蛋白功能的方法是一個(gè)重要的類別。在癌癥相關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)，細(xì)胞定

3、位和表達(dá)調(diào)控等過程中蛋白質(zhì)相互作用扮演重要的角色，因此以蛋白質(zhì)相互作用為基礎(chǔ)整合其它組學(xué)數(shù)據(jù)的生物信息方法對分析參與這些過程的關(guān)鍵基因及蛋白至為重要。本研究不僅以人類蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)為基礎(chǔ)，結(jié)合基因表達(dá)、基因重要性及基因突變數(shù)據(jù)優(yōu)選并分析了癌癥相關(guān)基因/蛋白和蛋白組合，還利用新的模型將生物網(wǎng)絡(luò)與組學(xué)數(shù)據(jù)有效的結(jié)合起來，為后續(xù)分析提供幫助。本文的工作主要包含以下兩個(gè)方面:
　　(1)結(jié)合蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)和蛋白質(zhì)、基因的表達(dá)數(shù)據(jù)預(yù)

4、測新的癌癥相關(guān)基因和蛋白質(zhì)組合。蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)是典型的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，網(wǎng)絡(luò)中每條邊表示一對蛋白質(zhì)的相互作用關(guān)系。表達(dá)數(shù)據(jù)包含基因或蛋白質(zhì)在癌癥組織、癌癥細(xì)胞系和正常組織的樣本中的表達(dá)量的信息，比較兩類樣本可以得到與癌癥關(guān)聯(lián)密切的基因或蛋白質(zhì)。本研究將蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)用于構(gòu)建稀疏的自動(dòng)編碼機(jī)，而后用癌癥細(xì)胞系和正常組織的差異表達(dá)數(shù)據(jù)作為訓(xùn)練數(shù)據(jù)，訓(xùn)練后的自動(dòng)編碼機(jī)同時(shí)包含相互作用信息和差異表達(dá)信息。將訓(xùn)練得到的自動(dòng)編碼機(jī)用于構(gòu)建一個(gè)深層模

5、型，來模擬每個(gè)蛋白質(zhì)/基因敲降對其它蛋白質(zhì)/基表達(dá)的影響，最后將這種影響關(guān)系表示為有向網(wǎng)絡(luò)的形式。蛋白間相互影響的有向網(wǎng)絡(luò)可以用于鑒定新的癌癥相關(guān)蛋白。在本研究優(yōu)選的TOP500個(gè)高可信度的癌癥相關(guān)蛋白中有211個(gè)為已知的癌癥藥物靶點(diǎn)，其余蛋白質(zhì)的功能與癌癥也密切相關(guān)。與其它方法相比較該方法有較高的AUC值(＞0.8)。蛋白間相互影響的網(wǎng)絡(luò)也可以用于預(yù)測蛋白組合。本文中提到的蛋白組合可以是合成致死組合，也可以是藥物靶標(biāo)的組合。這兩類蛋白

6、組合在蛋白相互影響網(wǎng)絡(luò)中都與特定的蛋白存在密切聯(lián)系。本研究利用已知的蛋白組合將這組蛋白質(zhì)識(shí)別出來，并用于識(shí)別新的蛋白組合。交叉驗(yàn)證表明該策略有較高的準(zhǔn)確度(＞0.85)，可以用于鑒別新的蛋白組合。進(jìn)一步將該模型用于前列腺癌的單細(xì)胞測序數(shù)據(jù)集，單細(xì)胞測序可以檢測病患體內(nèi)癌細(xì)胞群體的演化，對臨床治療有重要意義。文中利用前列腺癌的數(shù)據(jù)集訓(xùn)練模型且計(jì)算了相應(yīng)的蛋白影響網(wǎng)絡(luò)，然后利用該網(wǎng)絡(luò)識(shí)別了前列腺癌蛋白，其中包含已知的前列腺癌基因。這表明該模

7、型適用于單細(xì)胞測序數(shù)據(jù)和小樣本數(shù)據(jù)，具有良好的應(yīng)用前景。
　　(2)結(jié)合蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)和基因重要性數(shù)據(jù)尋找復(fù)雜的基因關(guān)聯(lián)關(guān)系。在本研究中蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)依然表示兩個(gè)蛋白質(zhì)間的相互作用關(guān)系。基因重要性數(shù)據(jù)是通過CRISPR(Clustered regularly interspaced short palindromic repeats)試驗(yàn)方法隨機(jī)突變細(xì)胞系基因組得到，簡單來講基因重要程度越高，可以承受的突變越少。通過比較初

8、始CRISPR隨機(jī)突變的細(xì)胞系和經(jīng)過一段時(shí)間的培養(yǎng)的細(xì)胞系間基因組的差異可以得到基因重要性數(shù)據(jù)。本研究將基因的重要性數(shù)據(jù)通過新方法轉(zhuǎn)換為蛋白質(zhì)相互作用的重要性。相互作用的重要性可以用于篩選重要的互作，計(jì)算相互作用間的相關(guān)性以及重新評估基因的重要性。本研究利用蛋白相互作用的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)了以細(xì)胞因子信號(hào)通路相關(guān)的蛋白互作為核心的網(wǎng)絡(luò)，為理解細(xì)胞因子對其它生物學(xué)途徑的調(diào)控提供了方向。另外用高重要性相互作用構(gòu)建的子網(wǎng)絡(luò)包含了關(guān)鍵蛋白質(zhì)行使功能時(shí)的