纖維蛋白原與脂代謝及冠心病關(guān)系的臨床研究.pdf

1、本文主要從以下幾個(gè)部分進(jìn)行論述：
　　第一部分 血纖維蛋白原水平與冠心病關(guān)系的臨床研究
　　第一節(jié) 血纖維蛋白原與PCSK9水平的臨床研究
　　目的:目前研究證實(shí)前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(PCSK9)在調(diào)節(jié)膽固醇代謝中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。同時(shí)，纖維蛋白原作為血液中重要的凝血和炎癥因子，與心血管風(fēng)險(xiǎn)之間存在密切的聯(lián)系，現(xiàn)已有較深入的研究歷史。近年來的研究結(jié)果提示PCSK9和纖維蛋白原均是動脈粥樣硬化性心血管疾病的血液學(xué)

2、生物標(biāo)志物。然而，動脈粥樣硬化性心血管疾病是一個(gè)涉及脂代謝紊亂和慢性炎癥的復(fù)雜的病理過程，而循環(huán)中的PCSK9與纖維蛋白原水平之間是否存在關(guān)聯(lián)，目前尚無相關(guān)報(bào)道。因此，該研究的目的即是探討在未經(jīng)降脂藥物治療的穩(wěn)定性冠心病患者中，循環(huán)PCSK9水平與纖維蛋白原之間的潛在聯(lián)系。
　　方法:自2012年10月至2013年11月，我們連續(xù)入選了219例經(jīng)冠狀動脈造影確診的穩(wěn)定性冠心病患者，所有患者入選前均無降脂類藥物服用史。收集基線的臨床

3、及實(shí)驗(yàn)室檢查資料。血漿PCSK9水平的檢測采用酶聯(lián)接免疫吸附劑的方法。同時(shí)檢測基線血漿炎癥指標(biāo)包括纖維蛋白原、高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、D-二聚體以及白蛋白的水平。評估基線循環(huán)中PCSK9水平與纖維蛋白原及其他炎癥指標(biāo)之間的關(guān)系。
　　結(jié)果:隨著PCSK9三分位的遞增，纖維蛋白原的水平呈顯著升高趨勢(p=0.037)。然而，其他的炎癥指標(biāo)如hs-CRP，ESR，D-二聚體以及白蛋白的水平卻無顯著變化(

4、p＞0.05)。Spearman相關(guān)性分析提示血漿PCSK9水平與纖維蛋白原之間存在顯著的正相關(guān)關(guān)系(r=0.211，p=0.002)。另外，循環(huán)PCSK9水平與總膽固醇水平、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平，以及hs-CRP水平也呈正相關(guān)(r=0.333，p＜0.001;r=0.302，p＜0.001;r=0.153，p=0.023)，但卻與其他的炎癥指標(biāo)如ESR，D二聚體以及白蛋白的水平之間無顯著相關(guān)性(p＞0.05)。在逐步多

5、元線性回歸模型中，校正傳統(tǒng)心血管病危險(xiǎn)因素包括年齡、性別、體重指數(shù)、吸煙、冠心病家族史、收縮壓以及空腹血糖后，血漿PCSK9水平與纖維蛋白原之間的正相關(guān)聯(lián)仍然存在(β=0.199，p=0.003)。
　　結(jié)論:我們的研究結(jié)果首次證明在穩(wěn)定性冠心病患者中循環(huán)PCSK9與纖維蛋白原水平顯著正相關(guān)。并且，兩者之間的關(guān)聯(lián)性在校正潛在的混雜因素包括年齡、性別、體重指數(shù)、吸煙、冠心病家族史、收縮壓、空腹血糖、TG，HDL-C，LDL-C，hs

6、-CRP以及D-二聚體后仍存在顯著性差異。此項(xiàng)研究提示在穩(wěn)定性冠心病的疾病狀態(tài)下，血漿PCSK9的水平可能受到慢性炎癥的影響，二者在動脈粥樣硬化性疾病中的相互作用值得進(jìn)一步深入探究。
　　第二節(jié) 血纖維蛋白原水平與冠脈嚴(yán)重程度的臨床研究
　　目的:大量研究結(jié)果證實(shí)，血漿纖維蛋白原是血液中重要的與凝血和炎癥有關(guān)的雙重因子，與血脂相關(guān)參數(shù)及動脈粥樣硬化性疾病有較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性。但是，在新發(fā)冠狀動脈粥樣硬化的患者中，尤其是有關(guān)中國漢族

7、大樣本人群中，血漿纖維蛋白原水平與冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)病和嚴(yán)重程度之間是否有關(guān)，目前尚無相關(guān)報(bào)道。因此，本研究該的目的即是探討在中國漢族人群中，血漿纖維蛋白原水平與冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)病和嚴(yán)重程度之間的關(guān)聯(lián)性，其中，冠狀動脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度采用Gensini積分評分體系來評估。
　　方法:自2011年4月至2014年3月，我們連續(xù)入選了2288例初發(fā)胸痛癥狀并且行冠狀動脈造影檢查的患者。冠狀動脈造影發(fā)現(xiàn)狹窄性斑塊即考慮冠狀動脈粥

8、樣硬化的存在。其中，確診的新發(fā)冠狀動脈粥樣硬化患者為1935例。收集基線的臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查資料。冠狀動脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度采用Gensini積分評分體系來計(jì)算。將存在冠狀動脈粥樣硬化的患者的Gensini積分進(jìn)行三分位，其中第三分位定義為高Gensini積分組。
　　結(jié)果:高Gensini積分的患者具有較高的纖維蛋白原水平。冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)病隨著纖維蛋白原水平的增高呈升高趨勢，其嚴(yán)重程度亦隨纖維蛋白原水平的升高呈加重趨勢。Sp

9、earman相關(guān)性分析提示纖維蛋白原水平與Gensini積分之間呈正相關(guān)。
　　結(jié)論:在中國漢族新發(fā)冠狀動脈粥樣硬化的人群中，血漿纖維蛋白原水平與冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)病和嚴(yán)重程度呈獨(dú)立的正相關(guān)關(guān)系。我們的研究結(jié)果進(jìn)一步提示纖維蛋白原在預(yù)測新發(fā)冠狀動脈粥樣硬化性疾病中具有潛在的價(jià)值。
　　第二部分 脂蛋白顆粒與冠心病危險(xiǎn)因素的臨床研究
　　第一節(jié) 脂蛋白顆粒與PCSK9水平的相關(guān)性研究
　　目的:近年來，對低密度脂

10、蛋白(LDL)亞組分的研究提示其比低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)能更好的反應(yīng)心血管風(fēng)險(xiǎn)。而在所有LDL亞組分中，小而密的低密度脂蛋白（sdLDL）顆粒被認(rèn)為具有最強(qiáng)的致動脈粥樣硬化作用。而前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(PCSK9)被證實(shí)為調(diào)節(jié)LDL代謝的新的調(diào)節(jié)因子，與心血管風(fēng)險(xiǎn)的增加顯著相關(guān)。然而，sdLDL水平是否受到循環(huán)中的PCSK9濃度的影響，目前尚無相關(guān)報(bào)道。因此，該研究的目的是探討在未經(jīng)降脂藥物治療的行擇期冠狀動脈造影檢查的患

11、者中，循環(huán)中sdLDL，以其中所含的膽固醇的濃度即小而密的低密度脂蛋白膽固醇(sdLDL-C)來表示，與PCSK9水平之間的關(guān)聯(lián)性。
　　方法:自2012年10月至2014年04月，我們連續(xù)入選了490例行擇期冠狀動脈造影檢查的患者，所有患者入選前均無降脂類藥物服用史。根據(jù)冠狀動脈造影的結(jié)果將入選患者分為穩(wěn)定性冠心病(CAD)組及非CAD組。收集基線的臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查資料。LDL脂蛋白亞組分的測定采用Lipoprint Syste

12、m的方法，通過這種方法將LDL顆粒分為7個(gè)亞組分（LDL1-7），并可計(jì)算LDL積分(即sdLDL所占的百分比，％sdLDL)。將sdLDL-C進(jìn)行四分位，其最高分位定義為高sdLDL-C。血漿PCSK9水平的檢測采用酶聯(lián)接免疫吸附劑的方法。評估基線循環(huán)中LDL亞組分與PCSK9水平之間的關(guān)系。
　　結(jié)果:隨著sdLDL-C四分位的遞增，PCSK9纖維蛋白原的水平呈顯著升高趨勢(p=0.028)。在校正性別和年齡后，sdLDL-C

13、與PCSK9之間呈顯著的正相關(guān)關(guān)系(r=0.157，p＜0.01)。由于脂代謝異常對二者均有影響，因此，為排除其引起的干擾，我們根據(jù)研究對象是否患有脂代謝異常而分為兩組。有意義的是，sdLDL-C與PCSK9之間的正相關(guān)關(guān)系僅在同時(shí)患有脂代謝異常和穩(wěn)定性CAD的患者中才存在(r=0.177，p＜0.01)。
　　結(jié)論:我們的研究結(jié)果首次證明在穩(wěn)定性CAD患者中sdLDL-C與PCSK9水平呈獨(dú)立的正相關(guān)關(guān)聯(lián)。此項(xiàng)研究結(jié)果提示sdL

14、DL-C與PCSK9在動脈粥樣硬化性疾病中可能存在相互作用，共同加劇動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，二者之間的內(nèi)在聯(lián)系值得進(jìn)一步深入探究。
　　第二節(jié) 脂蛋白顆粒與炎癥指標(biāo)的關(guān)聯(lián)性研究
　　目的:炎癥反應(yīng)及高膽固醇水平都是重要的心血管風(fēng)險(xiǎn)因子，有明確證據(jù)表明炎癥指標(biāo)與脂蛋白代謝之間存在關(guān)聯(lián)性。鑒于脂蛋白亞組分在大小、密度、蛋白組成及致動脈粥樣硬化的強(qiáng)度上存在較大的異質(zhì)性，我們推測炎癥指標(biāo)與不同脂蛋白亞組分之間的關(guān)聯(lián)性可能存在不一致。

15、因此，本研究的主要目的即是探討在未經(jīng)降脂藥物治療的行擇期冠脈造影檢查的患者中，血漿炎癥指標(biāo)與脂蛋白顆粒亞組分之間的關(guān)聯(lián)性。
　　方法:在該研究中，我們連續(xù)入選了520例行擇期冠狀動脈造影檢查的患者，所有患者入選前均無降脂類藥物服用史。根據(jù)冠狀動脈造影的結(jié)果將入選患者分為穩(wěn)定性冠心病(CAD)組及非CAD組。收集基線的臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查資料。測定炎癥指標(biāo)包括白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù)及其亞型、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、纖維蛋白原、紅細(xì)

16、胞沉降率(ESR)、以及D-二聚體。采用主成分分析的方法綜合評估各炎癥指標(biāo)后獲得一個(gè)復(fù)合炎癥指數(shù)。低密度脂蛋白(LDL)及高密度脂蛋白(HDL)顆粒亞組分的測定采用Lipoprint System的方法。
　　結(jié)果:在校正性別和年齡之后，多項(xiàng)炎癥指標(biāo)包括WBC計(jì)數(shù)、hs-CRP、纖維蛋白原、以及ESR均與循環(huán)中非高密度脂蛋白膽固醇(non-HDL-C)及殘余膽固醇水平呈顯著正相關(guān)(p＜0.05)。在與脂蛋白各亞組分的關(guān)聯(lián)中，我們發(fā)

17、現(xiàn)這些炎癥指標(biāo)與極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)、小顆粒LDL顆粒膽固醇、以及LDL評分之間也呈顯著正相關(guān)(p＜0.05)。同時(shí)，我們研究發(fā)現(xiàn)炎癥指標(biāo)與LDL顆粒的平均大小以及大顆粒HDL膽固醇呈顯著負(fù)相關(guān)關(guān)系(p＜0.05)。將復(fù)合炎癥指數(shù)進(jìn)行四分位后分別在穩(wěn)定性CAD及非CAD患者中進(jìn)行亞組分析。結(jié)果表明，在穩(wěn)定性CAD患者中，小顆粒LDL膽固醇、LDL評分、以及LDL顆粒平均大小與復(fù)合炎癥指數(shù)四分位的關(guān)系輕微強(qiáng)于非CAD患者。