2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、白藜蘆醇是一種植物抗毒素,多存在于葡萄或葡萄制品,例如紅酒中。最近多項研究表明,白藜蘆醇除了具有延緩衰老、降低氧化壓力、防治心血管疾病等作用外,對多種癌癥的發(fā)生發(fā)展過程也具有抑制作用。SIRT1為細(xì)胞內(nèi)組蛋白/非組蛋白去乙?;?,是白藜蘆醇重要的下游靶分子。在胃癌細(xì)胞中,敲低SIRT1去除了白藜蘆醇對胃癌細(xì)胞的抑制作用。Nathan等人通過對SIRT1缺陷小鼠和SIRT1過表達(dá)小鼠異體移植腫瘤模型的研究發(fā)現(xiàn),SIRT1是白藜蘆醇抑制癌細(xì)

2、胞增殖所必須的。在霍奇金淋巴瘤中,白藜蘆醇通過降低SIRT1表達(dá)水平誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Pacholec等人在體外實驗研究中發(fā)現(xiàn),白藜蘆醇不是SIRT1的直接激活劑。因此,SIRT1在白藜蘆醇抑制癌細(xì)胞增殖中的作用還需要進(jìn)一步探究。SIRT1作為一種去乙?;?,可以通過調(diào)節(jié)多種下游靶蛋白如p53、FoxOs、NF-κB的活性在細(xì)胞生長分化中起到關(guān)鍵的作用。抑癌基因p53監(jiān)控細(xì)胞內(nèi)基因的完整性,當(dāng)細(xì)胞受損嚴(yán)重時會引發(fā)線粒體依賴的細(xì)胞凋亡途徑,誘

3、導(dǎo)細(xì)胞凋亡。SIRT1可以通過去乙?;痯53調(diào)節(jié)其活性。在胃癌、乳腺癌等癌細(xì)胞中,白藜蘆醇通過上調(diào)p53誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。叉頭轉(zhuǎn)錄因子(FoxOs)也是一個抑癌基因。白藜蘆醇通過去乙酰化和去磷酸化等翻譯后修飾途徑調(diào)節(jié)其活性。在原位胰腺癌中,白藜蘆醇通過抑制PI3K/AKT和MEK/ERK途徑使FoxOs去磷酸化并發(fā)生核募集,激活FoxOs,進(jìn)而活化FoxOs下游靶蛋白誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Vogt等人研究發(fā)現(xiàn)SIRT1可以與FoxOs直接作用,通過

4、去乙?;囟ㄎ稽c調(diào)節(jié)FoxOs的活性?;罨腇oxOs可以直接激活凋亡起始基因Bim的表達(dá)從而促使細(xì)胞發(fā)生凋亡。雖然白藜蘆醇通過SIRT1、FoxOs、p53通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的研究多有報道,但在肝癌細(xì)胞中白藜蘆醇是否通過SIRT1、FoxOs、p53及其相關(guān)信號通路抑制細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)凋亡還不清楚,需要進(jìn)一步深入探究。
  我們利用三種肝癌細(xì)胞系和一種正常肝細(xì)胞系,研究白藜蘆醇抑制肝癌細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)凋亡的相關(guān)機理。實驗結(jié)果顯示:白藜

5、蘆醇能夠顯著抑制肝癌細(xì)胞增殖,抑制作用呈現(xiàn)劑量依賴性。MTT檢測這四種細(xì)胞系,所得白藜蘆醇的半抑制濃度分別為:IC50(HepG2)=109μΜ、IC50(SSMC-7721)=105μΜ、IC50(Bel-7402)=128μΜ、IC50(HL-7702)=162μΜ。與正常肝細(xì)胞HL-7702相比,白藜蘆醇對肝癌細(xì)胞系HepG2、SSMC-7721、Bel-7402的抑制作用更顯著。為了研究白藜蘆醇是否以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的方式抑制細(xì)胞增

6、殖,我們使用Hoechst/PI染色檢測白藜蘆醇誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞HepG2發(fā)生凋亡的情況。發(fā)現(xiàn)100μΜ以上濃度的白藜蘆醇顯著上調(diào)了凋亡細(xì)胞比率,且呈現(xiàn)劑量依賴性。應(yīng)用Western Blot方法檢測白藜蘆醇處理后細(xì)胞內(nèi)凋亡相關(guān)蛋白的變化,結(jié)果顯示白藜蘆醇通過激活p53和Bim兩個凋亡起始因子的表達(dá)誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞發(fā)生凋亡。SIRT1、FoxO1和FoxO3是白藜蘆醇的重要靶分子,并且能夠調(diào)控p53和Bim兩個凋亡相關(guān)蛋白。因此,我們進(jìn)一步檢測

7、白藜蘆醇處理后SIRT1和FoxOs的變化,探究白藜蘆醇是否通過SIRT1或FoxOs誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞的凋亡。RT-PCR和Western Blot結(jié)果顯示,100μΜ白藜蘆醇對細(xì)胞內(nèi)SIRT1 mRNA和蛋白表達(dá)無顯著性影響。由于SIRT1會發(fā)生核轉(zhuǎn)運現(xiàn)象,我們通過熒光顯微術(shù)檢測白藜蘆醇是否通過誘導(dǎo)SIRT1核轉(zhuǎn)運改變細(xì)胞亞定位,發(fā)揮信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。結(jié)果顯示:白藜蘆醇沒有改變SIRT1在細(xì)胞內(nèi)的亞定位,但白藜蘆醇顯著上調(diào)了FoxO3、Fox

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