含肟醚結(jié)構(gòu)的蒽醌糖基綴合物的合成.pdf

1、目前,在眾多的抗腫瘤藥物中,蒽環(huán)類抗生素如阿霉素和柔紅霉素是一類廣泛使用的藥物。但伴隨的心臟毒性和多重抗藥性的副作用,嚴(yán)重限制了它們?cè)谂R床上的使用。因此對(duì)葸環(huán)類抗腫瘤藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,以期獲得生物活性更好,抗藥性更低的新的抗生素藥物。
　　 近幾十年來(lái),蒽環(huán)類抗生素的生物活性研究和構(gòu)效關(guān)系分析已經(jīng)十分深入。這類抗生素基本都是由一個(gè)稠環(huán)的生色團(tuán)和一個(gè)或多個(gè)糖基部分構(gòu)成,其公認(rèn)的抗癌機(jī)制是雙螺旋DNA的嵌入和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ,即為葸環(huán)類

2、抗生素的主要細(xì)胞靶。已有研究證明:引起心臟毒性的原因之一是A環(huán)側(cè)鏈中13-羰基被C-13還原酶還原成的二級(jí)醇代謝產(chǎn)物:柔紅霉素和阿霉素的C-4位甲氧基脫除后所得化合物的口服活性比柔紅霉素和阿霉素高4～8倍,藥物活性顯著提高。
　　 另外,大量的研究證實(shí):高效的化學(xué)選擇性結(jié)合已成為合成復(fù)雜的糖基綴合物的有效策略,肟鍵的構(gòu)建也已成為合成共軛糖肽的合理路線。越來(lái)越多的研究開(kāi)始關(guān)注與氮氧管能化的糖基化反應(yīng)。其中一些氮氧官能化類似物可以通

3、過(guò)酶反應(yīng)合成復(fù)雜的寡糖,并且不受糖基轉(zhuǎn)移酶的影響。
　　 基于上述這些研究,我們認(rèn)為簡(jiǎn)化蒽環(huán)抗生素結(jié)構(gòu)中母體蒽環(huán)的結(jié)構(gòu),用2-羰基-1,4-二羥基-9,10-蒽醌取代A環(huán)中的母核,并對(duì)糖基部分進(jìn)行修飾,以肟醚的形式來(lái)獲得一系列新型的蒽環(huán)類抗生素簡(jiǎn)單結(jié)構(gòu)類似物,這樣既去掉了C-4位甲氧基又消除了生成可導(dǎo)致心臟毒性的二級(jí)醇代謝產(chǎn)物的可能性,既有希望提高生物活性又有可能降低心臟毒性,期望得到新型的抗腫瘤藥物。
　　 我們用1,

4、4-二羥基-9,10-蒽醌為原料,通過(guò)改進(jìn)的Marschalk反應(yīng),室溫條件下以水為溶劑用三步一鍋煮的方法,得到2-(1-羥乙基)-1,4-二羥基蒽醌并進(jìn)一步對(duì)其進(jìn)行氧化,高產(chǎn)率的合成了2-羰基-1,4-二羥基蒽醌作為簡(jiǎn)化蒽環(huán)母核結(jié)構(gòu)。
　　 其次我們通過(guò)對(duì)1-ONH2糖基合成的路線改進(jìn),以較短的步驟和較高的收率合成了帶有1-ONH2糖基,并用肟化法將該糖基與蒽醌簡(jiǎn)化母核以肟醚的形式連接起來(lái),以期獲得一系列新型的蒽環(huán)類抗生素藥物