新型HIV拮抗劑的設計、合成與活性評價.pdf

1、艾滋病(AIDS)是由人類免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的以免疫功能缺陷為主要表現(xiàn)的疾病，自從1981年美國報告首例AIDS以來，艾滋病目前已是世界上造成死亡病例最多的傳染病，雞尾酒療法的問世大大降低了HIV-1感染者的死亡率。然而，HIV-1已對目前幾乎所有的抗病毒藥物都產(chǎn)生了耐藥性，且抗病毒藥物普遍存在毒性大等缺點。因而，發(fā)現(xiàn)和發(fā)展作用機制確切、結(jié)構(gòu)類型新穎的抗HIV藥物仍是一項重要的任務。
　　 CCR5受體是HIV-1進

2、入人體細胞的重要輔助受體，是抗HIV-I藥物的重要靶點。近年來已有一個CCR5抑制劑獲FDA批準上市，多個抑制劑正在處于臨床試驗。
　　 本論文基于CCR5受體的結(jié)構(gòu)信息，參照目前已有的CCR5抑制劑的構(gòu)效關系分析結(jié)果，運用經(jīng)典藥物設計理論，設計并合成了兩個系列的CCR5抑制劑。另外，還以ST-246結(jié)構(gòu)為模板，設計合成一定向多樣性組合庫，用于抗HIV-I活性篩選。
　　 具體工作如下：
　　 1、以N．芐基-N

3、-{(3R)-1-[1-（2，6-二甲基苯甲?；┻哙?4．基]吡咯烷-3-基）環(huán)丙甲酰胺為先導物，設計并打通了一條制備雙環(huán)哌啶類衍生物的匯聚式合成路線；通過對先導物左側(cè)的吡咯烷結(jié)構(gòu)進行擴環(huán)、開環(huán)設計，以及對取代基的位置、長短進行改變，共合成15個目標化合物。
　　 2、以l-乙酰基-N-[3-（4-芐基哌啶-I-基）丙基]-N-（3-氯-4-甲基苯基）哌啶-4一甲酰胺為先導物，設計并打通了一條制備鏈狀哌啶類衍生物的合成路線：基

4、于電子等排、拼接等策略，共設計與合成15個目標化合物。
　　 3、基于ST-246的合成路線，以定向多樣性合成策略為指導，在Block B和C處引入不同長短和大小的取代基，共合成了17個新型HIV-1拮抗劑。
　　 4、本論文所合成得3個系列，共47個全新的目標化合物，結(jié)構(gòu)全部經(jīng)核磁共振(1H-NMR，13C-NMR)和質(zhì)譜(MS)確證，CA網(wǎng)絡版(SciFinder)檢索證實為新化合物。
　　 5、采用R5型H

5、IV-1病毒株(Bal)和表達CCR5的CEMx1745.25M7細胞，通過細胞水平的體外藥效學實驗，評價了全部合成化合物的抗HIV-1活性，并采用XTT法對活性化合物進行了毒性評價。結(jié)果表明，送篩的化合物大部分都具有不同程度的抗HIV活性。其中鏈狀哌啶類衍生物DMX-B06、DMX-B07和DMX-B08的體外抗HIV活性與陽性對照相當，且它們的SI均大于一萬，是陽性對照的兩倍以上，具有很好的應用發(fā)展前景?；衔顳MX-C07抗病毒的

6、IC50值為0.41uM，選擇性指數(shù)也達到了291.68。初步作用機理研究表明，該化合物DMX-C07也作用于CCR5受體，可以作為新結(jié)構(gòu)類型CCR5抑制劑的先導化合物。
　　 6、根據(jù)抑制劑結(jié)構(gòu)中取代基變化、構(gòu)型改變、位置異構(gòu)、生物電子等排等對活性的影響，初步建立起了雙環(huán)哌啶類和鏈狀哌啶類CCR5抑制劑的構(gòu)效關系，所得結(jié)論可以對生物活性數(shù)據(jù)作出合理解釋，也進一步驗證了設計依據(jù)以及已有的構(gòu)效關系分析結(jié)果。
　　 7、利用