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文檔簡介
1、艾滋病(AIDS)是由人類免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的以免疫功能缺陷為主要表現(xiàn)的疾病,自從1981年美國報告首例AIDS以來,艾滋病目前已是世界上造成死亡病例最多的傳染病,雞尾酒療法的問世大大降低了HIV-1感染者的死亡率。然而,HIV-1已對目前幾乎所有的抗病毒藥物都產(chǎn)生了耐藥性,且抗病毒藥物普遍存在毒性大等缺點。因而,發(fā)現(xiàn)和發(fā)展作用機制確切、結(jié)構(gòu)類型新穎的抗HIV藥物仍是一項重要的任務。
CCR5受體是HIV-1進
2、入人體細胞的重要輔助受體,是抗HIV-I藥物的重要靶點。近年來已有一個CCR5抑制劑獲FDA批準上市,多個抑制劑正在處于臨床試驗。
本論文基于CCR5受體的結(jié)構(gòu)信息,參照目前已有的CCR5抑制劑的構(gòu)效關系分析結(jié)果,運用經(jīng)典藥物設計理論,設計并合成了兩個系列的CCR5抑制劑。另外,還以ST-246結(jié)構(gòu)為模板,設計合成一定向多樣性組合庫,用于抗HIV-I活性篩選。
具體工作如下:
1、以N.芐基-N
3、-{(3R)-1-[1-(2,6-二甲基苯甲?;┻哙?4.基]吡咯烷-3-基)環(huán)丙甲酰胺為先導物,設計并打通了一條制備雙環(huán)哌啶類衍生物的匯聚式合成路線;通過對先導物左側(cè)的吡咯烷結(jié)構(gòu)進行擴環(huán)、開環(huán)設計,以及對取代基的位置、長短進行改變,共合成15個目標化合物。
2、以l-乙酰基-N-[3-(4-芐基哌啶-I-基)丙基]-N-(3-氯-4-甲基苯基)哌啶-4一甲酰胺為先導物,設計并打通了一條制備鏈狀哌啶類衍生物的合成路線:基
4、于電子等排、拼接等策略,共設計與合成15個目標化合物。
3、基于ST-246的合成路線,以定向多樣性合成策略為指導,在Block B和C處引入不同長短和大小的取代基,共合成了17個新型HIV-1拮抗劑。
4、本論文所合成得3個系列,共47個全新的目標化合物,結(jié)構(gòu)全部經(jīng)核磁共振(1H-NMR,13C-NMR)和質(zhì)譜(MS)確證,CA網(wǎng)絡版(SciFinder)檢索證實為新化合物。
5、采用R5型H
5、IV-1病毒株(Bal)和表達CCR5的CEMx1745.25M7細胞,通過細胞水平的體外藥效學實驗,評價了全部合成化合物的抗HIV-1活性,并采用XTT法對活性化合物進行了毒性評價。結(jié)果表明,送篩的化合物大部分都具有不同程度的抗HIV活性。其中鏈狀哌啶類衍生物DMX-B06、DMX-B07和DMX-B08的體外抗HIV活性與陽性對照相當,且它們的SI均大于一萬,是陽性對照的兩倍以上,具有很好的應用發(fā)展前景?;衔顳MX-C07抗病毒的
6、IC50值為0.41uM,選擇性指數(shù)也達到了291.68。初步作用機理研究表明,該化合物DMX-C07也作用于CCR5受體,可以作為新結(jié)構(gòu)類型CCR5抑制劑的先導化合物。
6、根據(jù)抑制劑結(jié)構(gòu)中取代基變化、構(gòu)型改變、位置異構(gòu)、生物電子等排等對活性的影響,初步建立起了雙環(huán)哌啶類和鏈狀哌啶類CCR5抑制劑的構(gòu)效關系,所得結(jié)論可以對生物活性數(shù)據(jù)作出合理解釋,也進一步驗證了設計依據(jù)以及已有的構(gòu)效關系分析結(jié)果。
7、利用
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