丁溴東莨菪堿和維帕他韋中間體的合成工藝優(yōu)化.pdf

1、丁溴東莨菪堿是M受體拮抗劑，不僅有阻斷神經(jīng)節(jié)和神經(jīng)肌肉接頭的作用，還對(duì)平滑肌有解痙攣?zhàn)饔?，通常用于胃腸道、泌尿道等的疾病。由于是季銨鹽，難以通過(guò)血腦屏障，所以對(duì)中樞神經(jīng)作用較弱，相應(yīng)的副作用較少。
　　論文對(duì)丁溴東莨菪堿的合成工藝進(jìn)行了研究:1、優(yōu)化了6β-羥基托品酮的合成工藝。文獻(xiàn)中報(bào)道的方法反應(yīng)物溶劑用量1∶200，收率30.0％左右，對(duì)產(chǎn)物收率低的原因進(jìn)行了分析，經(jīng)過(guò)改進(jìn)以后，反應(yīng)溶劑用量降為1∶30，收率調(diào)高到49.0％;

2、2、在3α-乙酰氧基-6β-羥基托品烷合成中，通過(guò)選擇性水解的方法，收率由55.0％提高到72.0％;3、對(duì)3α-乙酰氧基托品-6-烯合成工藝條件的研究，發(fā)現(xiàn)用甲醇鈉代替2，4，6-三甲基吡啶作為堿，反應(yīng)收率可由40.0％提高到61.0％;4、完善了托品酸的拆分工藝，托品酸的光學(xué)純度大于95.0％。最終完成了丁溴東莨菪堿合成工藝優(yōu)化，整條路線不使用柱層析分離方式純化，反應(yīng)總收率由1.0％提高到3.8％,適合工業(yè)化生產(chǎn)。
　　維帕他

3、韋是由Gilead公司研發(fā)的抗丙型肝炎病毒的新型藥物，是一種泛基因型NS5A抑制劑。維帕他韋與索非布韋聯(lián)合使用24周以后的可以達(dá)到很高的持續(xù)性病毒響應(yīng)比例，為丙型肝炎病毒患者帶來(lái)了福音。
　　在維帕他韋中間體的合成工藝優(yōu)化方面，論文主要完成了以下工作:1、確定了三個(gè)關(guān)鍵中間體合成路線;2、在1-溴-2-(溴甲基)-4-氯苯合成工藝中，通過(guò)改變投料方式，收率由73.0％提高到80.0％;3、在7-羥基-1-四氫萘酮合成工藝中，采用了

4、不同的方法對(duì)于羰基的還原以及傅克反應(yīng)進(jìn)行了探索，四步反應(yīng)的總收率達(dá)到55.3％;4、在叔丁基2-(9-氯-1，4，5，11-四氫異苯并吡喃[4'，3’∶6，7]萘[1，2-d]咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸酯合成中，發(fā)現(xiàn)采用分水器除水的方法可促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行，收率由56.0％提高到71.0％;5、找到了對(duì)3-氯-10，11-二氫-5H-苯并[D]萘并[2,3-B]吡喃-8(9H)-酮純化方法，用甲苯重結(jié)晶兩次。整條路線不需柱層析進(jìn)行純化，