核孔蛋白p62促進(jìn)非受體型酪氨酸激酶c-Abl進(jìn)入細(xì)胞核.pdf

1、非受體酪氨酸激酶c-Abl廣泛表達(dá)于各組織細(xì)胞中，其序列高度保守。它的亞細(xì)胞定位與其功能密切相關(guān)。細(xì)胞核內(nèi)的c-Abl在細(xì)胞凋亡調(diào)控以及DNA損傷修復(fù)過程中起重要作用，而胞質(zhì)中的c-Abl則與細(xì)胞黏附、細(xì)胞分化和氧化應(yīng)激有關(guān)。c-Abl借助其C端的3個(gè)核定位信號(hào)(NLS)和一個(gè)核輸出信號(hào)(NES)完成細(xì)胞核-細(xì)胞質(zhì)問的穿梭過程。與此形成鮮明對(duì)照的是，具有惡性轉(zhuǎn)化能力的c-Abl突變體都只定位于細(xì)胞質(zhì)中。例如BCR-Abl，雖然它具有與c

2、-Abl相同的C端序列和NLS、NES，但它只存在于胞質(zhì)中，而且胞質(zhì)中BCR-Abl的組成型活化是導(dǎo)致人類慢性粒細(xì)胞白血病(CML)的重要原因。目前，關(guān)于c-Abl核-質(zhì)穿梭的詳細(xì)機(jī)制還不清楚。 通過酵母雙雜交系統(tǒng)，以人類Ib型c-Abl作為誘餌蛋白，進(jìn)行Hela細(xì)胞cDNA文庫的篩選。獲得了一個(gè)可能在c-Abl核-質(zhì)穿梭過程中具有調(diào)控作用的蛋白：核孔蛋白p62。核孔復(fù)合物(NPC)是大分子物質(zhì)進(jìn)行核-質(zhì)運(yùn)輸?shù)奈ㄒ煌ǖ?，p62是

3、NPC的一個(gè)重要組成部分，它位于中央通道內(nèi)側(cè)，在許多物質(zhì)的核-質(zhì)穿梭過程中具有調(diào)節(jié)作用。通過免疫共沉淀和體外結(jié)合實(shí)驗(yàn)證實(shí)：c-Abl和p62之間具有相互作用，而且這種相互作用是通過c-Abl的SH3結(jié)構(gòu)域與p62的P299位點(diǎn)之間的結(jié)合實(shí)現(xiàn)的；p62可被c-Abl部分磷酸化；在電離輻射和阿糖胞苷所致的DNA損傷的研究中發(fā)現(xiàn)，c-Abl與p62及其二聚體的結(jié)合在DNA損傷早期呈增多的趨勢(shì)，在DNA損傷后期，二者之間的結(jié)合減少；此外，通過亞