氨基酸導(dǎo)向偽肽化合物的制備及抗腫瘤活性研究.pdf

1、為尋求新型高效的小分子先導(dǎo)結(jié)構(gòu)，本文以肽骨架結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，設(shè)計(jì)合成系列新型偽肽類(lèi)小分子，考查其抗腫瘤活性，為開(kāi)發(fā)新型小分子抗腫瘤藥物先導(dǎo)提供一些基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，其具體結(jié)構(gòu)通式如下:
　　1.基于天然源色胺的廣泛藥理活性，本文將色胺與氨基酸通過(guò)肽鍵進(jìn)行連接，設(shè)計(jì)合成了22個(gè)包含色胺基團(tuán)的偽肽類(lèi)化合物。通過(guò)1H NMR、ESI-MS等手段對(duì)目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征，并針對(duì)腫瘤細(xì)胞（HepG2、Huh-7、A875）進(jìn)行了抗增殖活性評(píng)估。

2、結(jié)果表明，15個(gè)化合物對(duì)測(cè)試的腫瘤細(xì)胞均表現(xiàn)出顯著的抑制活性，其中5個(gè)化合物對(duì)三種腫瘤細(xì)胞的抑制活性均優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照物5-Fu。對(duì)于肝癌細(xì)胞HepG2，化合物Ⅰ-1c的抗增殖活性最好，IC50值為8.81μg/mL;化合物Ⅰ-1h抗黑色素瘤細(xì)胞A875增殖的IC5o為7.48μg/mL，而對(duì)肝癌細(xì)胞Huh-7的IC5o值低至3.02μg/mL。除此之外，通過(guò)對(duì)5-FU有抗性的人類(lèi)肝癌細(xì)胞（BEL-7402）的抗增殖活性的測(cè)試，發(fā)現(xiàn)所測(cè)大多

3、數(shù)化合物表現(xiàn)出非常好的抗增殖活性(IC50＜14μg/mL)，特別是化合物Ⅰ-1h其IC50值僅為4.88μg/mL，具有進(jìn)一步研究的前景。
　　2.甾醇類(lèi)化合物是廣泛存在于生物體內(nèi)的一種重要的天然活性物質(zhì)，其具有很好的藥用活性，因此我們將甾醇與氨基酸進(jìn)行藥效團(tuán)雜化，設(shè)計(jì)合成了25個(gè)包含甾醇結(jié)構(gòu)單元的偽肽類(lèi)化合物，并對(duì)其進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征。初步抗腫瘤活性試驗(yàn)表明，23個(gè)化合物對(duì)三種腫瘤細(xì)胞(HepG2、A549、A875)均表現(xiàn)出顯著