用于腫瘤成像與治療的環(huán)境響應(yīng)性納米粒的研究.pdf

1、環(huán)境響應(yīng)性納米載體，也稱(chēng)為智能化納米載體，可在腫瘤微環(huán)境、細(xì)胞內(nèi)環(huán)境或外源刺激下釋放藥物或增強(qiáng)成像信號(hào)，非常適合用于腫瘤治療與成像。智能化的納米載體所構(gòu)建的納米診療體系集多模式成像與協(xié)同治療功能于一身，不僅實(shí)現(xiàn)了診療一體化和聯(lián)合治療的目的，而且由于其具備定時(shí)定點(diǎn)釋放藥物的功能，能夠顯著增強(qiáng)腫瘤診斷和治療的效果。越來(lái)越多的研究者致力于設(shè)計(jì)研究用于腫瘤精確探測(cè)和高效靶向治療的新型功能化納米載體?；谥悄芑{米載體構(gòu)建的診療一體化系統(tǒng)有望解決

2、目前臨床上面臨的腫瘤成像靈敏度低、信號(hào)差、治療模式單一、療效不明顯等問(wèn)題。如何構(gòu)建具有雙重或者多重響應(yīng)性的腫瘤靶向性診療一體化納米載體，是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。環(huán)境刺激主要包括pH、氧化還原性、酶、溫度、超聲、光和射線(xiàn)等。環(huán)境響應(yīng)性納米粒能夠靈敏、快速地響應(yīng)靶部位特定生化環(huán)境或外源信號(hào)的刺激，在靶部位快速地釋放化療藥物。本文圍繞環(huán)境響應(yīng)性高分子的設(shè)計(jì)與應(yīng)用，構(gòu)建了共載有機(jī)類(lèi)碳菁類(lèi)熒光探針?lè)肿舆胚彷季G（ICG）和化療藥物阿霉素（DOX）的

3、響應(yīng)性診療納米粒，以ICG的熒光成像作為診斷指標(biāo)，以ICG的光熱治療（PTT）協(xié)同DOX的化療作為治療基礎(chǔ)，旨在探討環(huán)境響應(yīng)性納米診療體系在體內(nèi)外所呈現(xiàn)的相關(guān)響應(yīng)性特征和生物應(yīng)用的優(yōu)勢(shì)，最終實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的精確診斷和高效治療。
　　本研究分為三個(gè)部分：第一章介紹納米診療體系和聯(lián)合治療的研究進(jìn)展，對(duì)近年來(lái)運(yùn)用于腫瘤靶向給藥的環(huán)境響應(yīng)性納米粒進(jìn)行綜述，以此為背景揭示本文的立題依據(jù)和設(shè)計(jì)思路。第二章以含半縮醛和二硫鍵的功能化星型高分子PEG

4、45-PCL60-PNIPAM33作為載體，通過(guò)自組裝包載ICG和DOX，形成具有pH和還原雙重響應(yīng)性的囊泡。囊泡的平均粒徑為158 nm，粒徑分布呈現(xiàn)單分散的特征，形態(tài)圓整，大小均勻。囊泡在pH5.0或還原性的環(huán)境下可以快速釋放藥物，具有明顯的pH/還原雙重響應(yīng)效果。囊泡的結(jié)構(gòu)有助于 ICG局部濃度的提高，促使其光熱轉(zhuǎn)換效率大幅提升，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)增強(qiáng)的光熱效應(yīng)，可有效提升腫瘤熱療的效果。細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，囊泡能夠更多地被腫瘤細(xì)胞所攝取，并且在

5、光照條件下具有增強(qiáng)的亞細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)能力。進(jìn)入體內(nèi)后，囊泡有一定的長(zhǎng)循環(huán)效果，靶向性較好，能有效蓄積在腫瘤部位。因此，載ICG和DOX囊泡可實(shí)現(xiàn)超高對(duì)比度的近紅外熒光成像和增強(qiáng)的熱-化療協(xié)同抗腫瘤效果。第三章以含有單硒的有機(jī)高分子PEG-PUSe-PEG為載體，ICG和DOX為模型藥物，利用溶劑透析法自組裝，制備得到具有超快光響應(yīng)性的納米膠束體系（Se-NPs）。Se-NPs的平均粒徑為109 nm，納米粒形態(tài)圓整，大小均勻，在體外具有較好的

6、化學(xué)穩(wěn)定性和光穩(wěn)定性，升溫效果明顯。在近紅外光照射下，Se-NPs能夠產(chǎn)生大量的單線(xiàn)態(tài)氧，使膠束迅速發(fā)生解離，促進(jìn)DOX在細(xì)胞內(nèi)快速釋放。光照下，單線(xiàn)態(tài)氧同時(shí)具有破壞溶酶體膜作用，可有效促進(jìn)膠束的亞細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)，有利于DOX從溶酶體進(jìn)入到細(xì)胞核而作用于腫瘤細(xì)胞的DNA。在腫瘤細(xì)胞內(nèi)，DOX釋放量的增加和亞細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)促使Se-NPs具有增強(qiáng)的細(xì)胞毒性。在動(dòng)物體內(nèi)，膠束靶向性較好，DOX在腫瘤部位蓄積量增多，可實(shí)現(xiàn)更好的抗腫瘤作用。這種光響應(yīng)性的