遼寧省縣級(jí)醫(yī)院急性ST段抬高型心肌梗死患者診療水平和變化趨勢(shì)評(píng)價(jià)及院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型研究.pdf

1、目的：⑴了解新版本指南出臺(tái)以來(lái)遼寧省基層醫(yī)院ST段抬高型心肌梗死患者(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)的臨床特征、診療現(xiàn)狀及近五年變化趨勢(shì)，并比較基層醫(yī)院的臨床實(shí)踐與臨床指南之間的差距，探討不同時(shí)期患者發(fā)生院內(nèi)結(jié)局的主要影響因素，為遼寧省基層醫(yī)院建立因地制宜的STEMI診療策略提供依據(jù)。⑵Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型是在隨訪資料的預(yù)后因素篩選及預(yù)測(cè)過(guò)程中應(yīng)用最廣泛的模型(基本形式為

2、:h(t|x)=h0(t)exp(Xβ)。但Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型的一個(gè)重要應(yīng)用前提是必須滿足比例風(fēng)險(xiǎn)假定（Proportional hazards assumption，PH假定），即h(t）/h0(t)為固定值，協(xié)變量對(duì)生存率的影響不隨著時(shí)間的改變而改變。在實(shí)際應(yīng)用中，研究人員往往忽視對(duì)比例風(fēng)險(xiǎn)假定的檢驗(yàn)。此時(shí)，若某變量不滿足比例風(fēng)險(xiǎn)假定，將會(huì)導(dǎo)致模型擬合結(jié)果與觀察結(jié)果相背離，造成模型擬合不準(zhǔn)確的不良后果。本研究擬用實(shí)例數(shù)據(jù)演示比例風(fēng)險(xiǎn)

3、假定的檢驗(yàn)過(guò)程，并逐步建立Cox依時(shí)協(xié)變量模型，探討遼寧省基層醫(yī)院STEMI患者出院后的一年隨訪預(yù)后影響因素。⑶建立適宜遼寧省基層醫(yī)院STEMI患者的院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，準(zhǔn)確預(yù)測(cè)患者發(fā)生院內(nèi)死亡的概率，為個(gè)體化干預(yù)高?；颊咛峁┡R床依據(jù)，降低STEMI患者的院內(nèi)死亡率。
　　方法：①本研究分兩個(gè)階段進(jìn)行。第一階段為2009年6月至2010年6月，在12家縣級(jí)醫(yī)院進(jìn)行，患者本人或者其監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書后，由受過(guò)專門培訓(xùn)的研究人員利

4、用提前設(shè)計(jì)好的問(wèn)卷進(jìn)行調(diào)查填寫。第二階段，研究人員前往8家縣級(jí)醫(yī)院病案管理中心，掃描2015年1月-2015年12月間所有急性ST段抬高型心肌梗死患者住院期間的病案資料。然后由接受過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)的研究人員利用微調(diào)后的問(wèn)卷進(jìn)行病案提取工作。所有的診療措施完全取決于當(dāng)?shù)氐尼t(yī)師，不受研究人員的干預(yù)。主要收集的觀察指標(biāo)包括人口資料、心血管危險(xiǎn)因素、既往史、入門基本臨床特征、住院時(shí)間及費(fèi)用、再灌注治療措施、用藥、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)和臨床終點(diǎn)事件。主要終點(diǎn)

5、事件為全死因死亡和主要不良心血管事件;次要終點(diǎn)事件為24小時(shí)內(nèi)全死因死亡、心源性休克、心臟驟停、急性腦卒中、再發(fā)心肌梗死及出血。分類變量表達(dá)為頻數(shù)（頻率），并采用x2檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較的檢驗(yàn)。連續(xù)性變量根據(jù)資料的分布類型可以表達(dá)為均數(shù)（標(biāo)準(zhǔn)差）或中位數(shù)（四分位數(shù)），并采用Studentt檢驗(yàn)或者非參數(shù)Wilcoxon秩和檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。采用多因素逐步Logistic回歸分析的方法分別探討2010年、2015年STEMI患者發(fā)生院內(nèi)死亡及

6、主要不良心血管事件的獨(dú)立影響因素。②STEMI患者出院后，隨訪工作由指定的研究人員采用撥打電話的方式對(duì)患者本人或其親屬進(jìn)行隨訪。隨訪的內(nèi)容包括隨訪期間的用藥信息及心血管終點(diǎn)事件。當(dāng)患者的電話經(jīng)多次撥打仍無(wú)法接通時(shí)，我們將利用公安局的死亡人口信息登記管理系統(tǒng)作為輔助手段進(jìn)行隨訪。主要臨床終點(diǎn)事件是隨訪期間全死因死亡和主要不良心血管事件。次要終點(diǎn)事件為隨訪期間再發(fā)心肌梗死、腦卒中、因心血管事件血運(yùn)重建、出血、心衰和再次住院。比例風(fēng)險(xiǎn)假定檢驗(yàn)

7、依次采用以下方法:Kaplan-Meier生存曲線比較法、log[-logSi(t)]對(duì)t的圖示法、時(shí)協(xié)變量法和線性相關(guān)檢驗(yàn)法。進(jìn)行比例風(fēng)險(xiǎn)假定檢驗(yàn)后，首先采用單因素Cox回歸分析，根據(jù)α=0.10的水準(zhǔn)篩選出潛在的預(yù)后影響因素;然后將篩選出來(lái)的因素及經(jīng)檢驗(yàn)后不符合比例風(fēng)險(xiǎn)假定的因素全部納入Cox回歸模型進(jìn)行多因素回歸分析;最后在模型中引入時(shí)協(xié)交互作用項(xiàng)（僅限于不符合比例風(fēng)險(xiǎn)假定的變量），比較引入時(shí)協(xié)交互作用項(xiàng)前后模型的變化。③基于建模

8、人群，分別建立基于基線情況、用藥、再灌注治療以及綜合考慮三方面因素的STEMI患者院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。首先進(jìn)行單因素Logistic回歸分析，以單因素分析P值小于0.05作為入選標(biāo)準(zhǔn)，將有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入相應(yīng)的預(yù)測(cè)模型，計(jì)算模型預(yù)測(cè)概率。利用各模型所得的預(yù)測(cè)概率繪制ROC曲線，并通過(guò)計(jì)算各ROC曲線下的面積AUC評(píng)價(jià)不同模型的預(yù)測(cè)效力。為了進(jìn)一步比較各模型的優(yōu)劣，選出最優(yōu)模型，我們以基線模型（預(yù)測(cè)模型1）為參照計(jì)算新模型的凈重分類

9、改善指數(shù)和整體鑒別改善指數(shù)。本研究分別采用時(shí)序分割法和隨機(jī)分割法兩種策略來(lái)對(duì)各院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證。經(jīng)過(guò)兩種方法內(nèi)部驗(yàn)證后，顯示各預(yù)測(cè)模型較為穩(wěn)定，因此我們最終將建模隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列的人群合并。然后按照前面提到的建模方法，重新建立各風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，并使用不同的指標(biāo)對(duì)重建后的模型進(jìn)行再次評(píng)價(jià)。采用R軟件的pROC程序包計(jì)算各預(yù)測(cè)模型的AUC及其95％的可信區(qū)間;PredictABEL程序包計(jì)算各預(yù)測(cè)模型的NRI、IDI以及它們的9

10、5％的可信區(qū)間;PredictABEL程序包繪制標(biāo)定圖(Calibration plot)評(píng)價(jià)重建后的預(yù)測(cè)模型的標(biāo)定能力，并進(jìn)行Hosmer-Lemeshow x2擬合優(yōu)度檢驗(yàn)。采用MedCalc軟件計(jì)算兩個(gè)模型AUC的差值Delta-AUC及其95％的可信區(qū)間。
　　結(jié)果：⑴兩個(gè)階段分別收集607和637名STEMI患者。從2010年到2015年，STEMI患者的中位年齡從63歲增加到65歲(P=0.04)。高血壓患病率由原來(lái)的

11、45.96％上升到51.65％(P=0.045)。與2010年的STEMI患者比較，2015年有介入治療史或腦卒中史的STEMI患者比例更高（P=0.04和P＜0.01）。2015年的STEMI患者出現(xiàn)明顯胸部不適癥狀者比例較低(86.03％ vs.91.10％，P＜0.01)，且Killip分級(jí)＞1者比例較高（35.48％ vs.29.16％，P=0.02）。STEMI患者2015年的住院費(fèi)用較2010年翻了一番（11680元vs.6

12、957元）。2010年接受再灌注治療的STEMI患者比例為42.34％，而2015年接受再灌注治療的STEMI患者比例為54.47％(P＜0.0001)。類似地，接受冠脈介入治療患者比例從2010年的3.62％增長(zhǎng)為2015年10.52％(P＜0.0001)。2015年溶栓成功率較2010年略有上升（84.64％ vs.75.21％，P＜0.01）。STEMI患者在氯吡格雷、他汀、GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑及中藥使用率近五年來(lái)急劇上升。與

13、此相反，β-受體拮抗劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑的使用率較五年前有所下降。近五年來(lái)肌鈣蛋白的檢測(cè)率從原來(lái)的31.63％上升到現(xiàn)在的95.60％，心肌酶的檢測(cè)率從88.80％上升到93.72％，肌酐的檢測(cè)率從81.38％上升到92.78％，超聲心動(dòng)圖檢查率從14.17％上升到56.99％。然而STEMI患者的院內(nèi)死亡率、24小時(shí)院內(nèi)死亡率、再發(fā)心肌梗死率、出血率及主要不良心血管事件發(fā)生率5年前后的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。⑵

14、出院后的1100例STEMI患者中，電話隨訪成功932例，總共隨訪成功1038例，失訪率為5.64％(62/1100)。中位隨訪時(shí)間為334天。隨訪期間共76例患者發(fā)生死亡，存活962例。根據(jù)患者存活狀態(tài)分組，比較兩組人群的基線情況，結(jié)果顯示死亡組年齡顯著高于存活組（73.66 vs.62.25歲，P＜0.0001）。同時(shí)，死亡組中腎功不全史、心肌梗死史、冠脈支架史、腦卒中史、院前延遲（癥狀入門時(shí)間≥3h）和脈搏≥100次/分鐘的比例也

15、顯著高于存活組。與此相反，死亡組中高酯血癥、吸煙和接受再灌注治療的比例均顯著低于存活組。隨訪期間阿司匹林、氯吡格雷、β-受體阻滯劑、他汀類、鈣通道拮抗劑和中藥類的使用率在兩組人群中使用率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨訪期間患者出現(xiàn)再發(fā)心梗、腦卒中、因心血管事件血運(yùn)重建、出血、心衰、再次住院和主要不良心血管事件的比例分別為5.04％、1.82％、2.79％、0.43％、10.30％、35.84％和14.38％。在電話隨訪成功的932例患者中，406

16、例吸煙者戒煙比例為51.97％;431例高血壓患者血壓達(dá)標(biāo)比例為62.65％、未測(cè)量比例為17.63％;198例糖尿病患者中血糖達(dá)標(biāo)者比例為41.41％、未測(cè)量比例為36.87％;932例患者中規(guī)律鍛煉者比例為68.13％。圖示法和正規(guī)假設(shè)檢驗(yàn)法兩種方法檢驗(yàn)結(jié)果均提示糖尿病變量不服從比例風(fēng)險(xiǎn)假定。以死亡為結(jié)局變量的多因素Cox依時(shí)協(xié)變量回歸模型顯示糖尿病時(shí)協(xié)交互作用項(xiàng)的系數(shù)β時(shí)協(xié)交互作用項(xiàng)=-0.0058，P=0.03，這說(shuō)明糖尿病的死

17、亡風(fēng)險(xiǎn)比隨著時(shí)間的變化呈現(xiàn)遞減趨勢(shì)。類似地，以主要不良心血管事件為結(jié)局變量的多因素Cox依時(shí)協(xié)變量回歸模型顯示糖尿病時(shí)協(xié)交互作用項(xiàng)的系數(shù)β時(shí)協(xié)交互作用項(xiàng)=-0.0068，P＜0.01。此外，在模型中引入時(shí)協(xié)交互作用項(xiàng)后模型的擬合優(yōu)度顯著改善。按照不同研究階段分層的結(jié)果顯示在2010年人群中緊急再灌注治療變量為依時(shí)協(xié)變量;而在2015年人群中糖尿病變量為依時(shí)協(xié)變量。⑶采用時(shí)序分割法和隨機(jī)分割法兩種策略進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證后，顯示各預(yù)測(cè)模型較為穩(wěn)定

18、。同時(shí)由于本研究的樣本量較小，僅僅以一部分人群建模會(huì)造成不必要的統(tǒng)計(jì)學(xué)效力損失，因此我們考慮重新建立基于總體人群各風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，重建后的STEMI患者院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型1的AUC為0.8354(95％CI:0.8023-0.8685，P＜0.0001);模型2的AUC為0.8281(95％CI:0.7872-0.8690，P＜0.0001);模型3的AUC為0.8382(95％CI:0.8057-0.8708，P＜0,0001);模型

19、4的AUC為0.9185(95％CI:0.8955-0.9415，P＜0.0001);模型5的AUC為0.9184(95％CI:0.8953-0.9415，P＜0.0001)。與預(yù)測(cè)模型1比較，模型4的NRI為0.3378(95％CI:0.2501-0.4256，P＜0.0001); IDI為0.2267(95％CI:0.1847-0.2687，P＜0.0001)，AUC增加量Delta-AUC為0.0831(95％CI:0.0545-

20、0.1120，P＜0.0001)。同樣地，與預(yù)測(cè)模型1比較，模型5的NRI為0.3476(95％CI:0.1641-0.3731,P＜0.0001); IDI為0.2293(95％CI:0.1865-0.2720,P＜0.0001); AUC增加量Delta-AUC為0.0830(95％CI:0.0542-0.1120，P＜0.0001)。
　　結(jié)論：①盡管近五年來(lái)遼寧省的縣級(jí)醫(yī)院在急性STEMI指南推薦治療措施、操作、實(shí)驗(yàn)室檢查

21、等方面取得了一定的進(jìn)步，但是與指南推薦相比仍存在較大的差距，患者的院內(nèi)結(jié)局并未見(jiàn)顯著改善。因此，遼寧省縣級(jí)醫(yī)院診療質(zhì)量仍需進(jìn)一步提高，特別是緊急冠脈介入治療。本研究的實(shí)施可以為中國(guó)農(nóng)村地區(qū)STEMI患者的管理提供客觀的決策依據(jù)。②應(yīng)用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行預(yù)后分析之前，進(jìn)行比例風(fēng)險(xiǎn)假定檢驗(yàn)很有必要。當(dāng)某些變量背離比例風(fēng)險(xiǎn)假定時(shí)，忽略比例風(fēng)險(xiǎn)假定檢驗(yàn)將會(huì)導(dǎo)致模型構(gòu)建錯(cuò)誤，結(jié)果不準(zhǔn)確。引入糖尿病時(shí)間交互作用項(xiàng)的Cox依時(shí)協(xié)變量模型提示高齡（

22、≥60歲）、冠脈支架史、Killip分級(jí)＞1、癥狀入門時(shí)間≥3小時(shí)、脈搏≥100次/分鐘和糖尿病是STEMI患者隨訪期間發(fā)生死亡或MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而緊急再灌注治療和規(guī)律鍛煉則為獨(dú)立保護(hù)因素。引入糖尿病時(shí)間交互作用項(xiàng)不僅具有統(tǒng)計(jì)學(xué)合理性，而且還具有臨床合理性。③篩選出了適宜遼寧省農(nóng)村地區(qū)STEMI患者的院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型（模型4和模型5），它們均具有較高的預(yù)測(cè)能力，而且經(jīng)過(guò)時(shí)序分割法和隨機(jī)分割法驗(yàn)證均顯示模型較為穩(wěn)定，因此我們的