功能氧化石墨烯的構(gòu)建以及抗腫瘤作用機(jī)理研究.pdf

1、石墨烯（graphene）具有特殊的分子結(jié)構(gòu)、大比表面積、優(yōu)異的光學(xué)、電學(xué)、力學(xué)、熱學(xué)性能等諸多優(yōu)異的物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)。氧化后的石墨烯(graphene oxide，簡稱NGO)，具有很好的生物相容性和水溶性，且沒有明顯的細(xì)胞毒性。由于氧化石墨烯具有這些優(yōu)良的性質(zhì)，氧化石墨烯將會是一種很有前景的納米生物材料。近年來，氧化石墨烯作為一種納米載體應(yīng)用于抗腫瘤藥物的研究成為熱點(diǎn)。氧化石墨烯負(fù)載抗腫瘤藥物后，能夠很好的提高抗腫瘤藥物的生物活性

2、，并增強(qiáng)抗腫瘤藥物的實(shí)用性、安全性和減少毒副作用等問題。本論文主要通過氧化石墨烯負(fù)載抗腫瘤藥物，然后通過聚乙烯亞胺聚合物（PEI）和轉(zhuǎn)鐵蛋白（Tf）修飾，構(gòu)建納米功能化的靶向氧化石墨烯，研究功能化氧化石墨烯抗腫瘤機(jī)制。主要研究結(jié)果如下：
　　1、構(gòu)建了用轉(zhuǎn)鐵蛋白修飾的腫瘤靶向納米氧化石墨烯，作為一種具有生物響應(yīng)負(fù)載鄰二氮雜菲小分子藥物運(yùn)輸系統(tǒng)。鄰二氮雜菲小分子藥物（p-HPIP）通過π-π堆積作用和靜電作用成功高效的負(fù)載到氧化石墨

3、烯。納米體系Tf-NGO@HPIP大幅度的提高藥物 p-HPIP在癌細(xì)胞的吸收和停留，有效的增強(qiáng)藥物的抗腫瘤效果，減少對正常細(xì)胞的影響。納米體系Tf-NGO@HPIP在細(xì)胞內(nèi)通過受體介導(dǎo)的胞吞作用，并在酸性條件與細(xì)胞酶作用下引發(fā)pH響應(yīng)進(jìn)行藥物釋放。而且，納米體系Tf-NGO@HPIP通過激活p38和 JNK，ERK和抑制AKT顯著增強(qiáng)對癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性引發(fā)細(xì)胞凋亡。內(nèi)化的納米粒子也引起細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生超氧化物引起DNA損傷并激活p53細(xì)胞通

4、路。
　　2、制備了具有 pH響應(yīng)和靶向功能的雙功能納米體系 Tf-NGO@complexes,氧化石墨烯負(fù)載金屬化合物后，構(gòu)成 NGO-complexes納米體系，并再用具有生物相容性的PEI修飾。研究表明，經(jīng)過PEI修飾后，納米體系具有很好的水溶性和生物相容性，有效的解決了具有抗腫瘤效應(yīng)的金屬配合物的生物相容性和穩(wěn)定性問題。再由靶向分子修飾后，制備出具有pH響應(yīng)和靶向功能的雙功能納米體系Tf-NGO@complexes。研究表

5、明，功能化的納米體系Tf-NGO@complexes表現(xiàn)出比單獨(dú)金屬配合物更好的抗腫瘤活性和更低的毒副作用。通過細(xì)胞吸收和細(xì)胞停留實(shí)驗(yàn)證明具有靶向功能的納米體系 Tf-NGO@complexes在癌細(xì)胞中吸收增強(qiáng)，同時(shí)減少正常細(xì)胞對藥物的吸收。由腫瘤球?qū)嶒?yàn)、細(xì)胞遷移和侵襲實(shí)驗(yàn)證明，功能化的金屬配合物比單獨(dú)金屬藥物對癌細(xì)胞滲透性更強(qiáng)，對癌細(xì)胞具有更強(qiáng)的抑制能力。納米體系 Tf-NGO@complexes選擇性吸收的能力增強(qiáng)了對腫瘤細(xì)胞的毒

6、性并通過活性氧介導(dǎo)引起細(xì)胞凋亡。以上結(jié)果為解決鉑配合物、釕屬配合物在生理?xiàng)l件下的溶解相差和在腫瘤細(xì)胞低滲透保留效果提供了理論依據(jù)。
　　3、氧化石墨烯負(fù)載硒配合物，通過功能化修飾構(gòu)建功能化納米體系Tf-NGO@BSBD，并對宮頸癌系列癌細(xì)胞進(jìn)行研究。研究表明，納米體系Tf-NGO@BSBD對宮頸癌系列癌細(xì)胞（Caski，Siha，Hela）具有很好的抑制，而且對于正常細(xì)胞（NIH-3T3）沒有細(xì)胞毒性。納米體系 Tf-NGO@BS