6個染色體區(qū)域的基因多態(tài)性與冠心病易感性的關(guān)聯(lián)性研究.pdf

1、背景：
　　冠心病（Coronary artery disease,CAD）是一種由冠狀動脈器質(zhì)性狹窄或阻塞引起的心肌缺血缺氧或心肌壞死的心臟病，又稱缺血性心臟病。作為一種嚴重危害全球健康的常見慢性疾病，CAD的致病率和致死率極高。在中國，CAD是造成人們死亡的首要原因。CAD的發(fā)病機制現(xiàn)在還不完全清楚。目前可以確定的是CAD是一種復雜的多基因遺傳病，其發(fā)病原因包括環(huán)境因素、遺傳因素以及二者之間的相互作用。近年來，世界范圍內(nèi)對心血

2、管疾病尤其是CAD等復雜性疾病的全基因組關(guān)聯(lián)研究（Genome-wide association study,GWAS）迅速發(fā)展，發(fā)現(xiàn)了CAD的一系列相關(guān)基因或位點，將人類基因組研究推向了一個新的階段。本文根據(jù)近年來國內(nèi)外與CAD相關(guān)的GWAS研究結(jié)果，選擇了位于1號、6號、10號、12號、17號和19號共6個染色體區(qū)域的rs413582、rs693758、rs9349379、rs1004467、rs17115149、rs1241340

3、9、rs3519、rs1169310、rs9899364和rs428253等10個位點，通過病例對照研究，探討位于以上染色體區(qū)域的位點與CAD易感性和嚴重程度的關(guān)聯(lián)。
　　第一部分6個染色體區(qū)域的基因多態(tài)性與冠心病易感性的關(guān)聯(lián)性研究
　　目的：
　　通過研究GWAS曾經(jīng)報道過的6個染色體區(qū)域中的 rs413582、rs693758、rs9349379、rs1004467、rs17115149、rs12413409、rs

4、3519、rs1169310、rs9899364和rs428253位點基因型及其等位基因在重慶地區(qū)漢族人群中C AD患者和對照人群的頻率分布情況，探索這些染色體區(qū)域SNPs與CAD發(fā)病的易感性關(guān)系，從而為CAD高危人群的早期篩檢和預防治療提供新的靶點和依據(jù)。
　　方法：
　?。?）采用病例-對照研究的方法，在重慶地區(qū)選擇符合CAD診斷標準的928例患者作為CAD組，選擇同一時期內(nèi)的928例非CAD人群作為Control組；<

5、br>　?。?）采用TiangenDP318 DNA離心柱型試劑盒進行外周血細胞基因組DNA的提取，并用SequenomMassArray系統(tǒng)對 rs413582、rs693758、rs9349379、rs1004467、rs17115149、rs12413409、rs3519、rs1169310、rs9899364和rs428253位點進行SNPs分型檢測；
　　（3）研究人群的基本情況、SNPs的基因型和等位基因在各組的頻率分

6、布與CAD的關(guān)聯(lián)性分析均采用SPSS20.0進行。
　　結(jié)果：
　?。?）與TT基因型相比，rs413582的CC基因型可減少CAD、早發(fā)CAD和女性CAD的發(fā)病風險（CAD：OR=0.696，95%CI：0.496-0.975；早發(fā)CAD：OR=0.480，95%CI：0.245-0.942；女性CAD：OR=0.624，95%CI：0.395-0.988)；rs413582的CT基因型則與降低CAD和男性CAD發(fā)病風險相

7、關(guān)（CAD：OR=0.785，95%CI：0.627-0.982；男性CAD：OR=0.682，95%CI：0.493-0.943）。C等位基因與減少CAD、早發(fā)CAD、遲發(fā)CAD和男性CAD發(fā)病風險均存在統(tǒng)計學關(guān)聯(lián)（P＜0.05）
　　（2）與 G等位基因相比，rs9349379的A等位基因可降低CAD和女性CAD的發(fā)病風險（CAD：OR=0.853，95%CI：0.738-0.986；女性CAD：OR=0.802，95%CI：

8、0.652-0.986）。
　?。?）rs9899364的AG基因型頻率在CAD組和Control組的分布中有統(tǒng)計學差異（p=0.036）；A等位基因?qū)AD、遲發(fā)CAD和女性CAD的發(fā)病均有保護作用（CAD：OR=0.855，95%CI：0.750-0.975；遲發(fā)CAD：OR=0.830，95%CI：0.707-0.974；女性CAD：OR=0.828，95%CI：0.689-0.995）
　?。?）遺傳模型分析結(jié)果顯示

9、：在顯性模型中，rs413582（p=0.014）和rs9899364（p=0.038）的野生型純合子均為CAD的危險因素。
　　結(jié)論：
　　（1）rs413582與CAD易感性有顯著性關(guān)聯(lián)；
　　（2）rs9349379的A等位基因可降低CAD和女性人群CAD的發(fā)生風險；
　　（3）rs9899364的AG基因型和CAD易感性有關(guān)，A等位基因可降低CAD、
　　遲發(fā)CAD和女性人群CAD的發(fā)病風險。

10、>　　第二部分6個染色體區(qū)域的基因多態(tài)性與冠心病嚴重程度的關(guān)聯(lián)性研究
　　目的：
　　在診斷為CAD的患者中選取接受了冠脈造影術(shù)（Coronary angiography，CAG）的患者共400例進行SNPs多態(tài)性與CAD嚴重程度的分析，以探討基因多態(tài)性對CAD嚴重程度的影響。
　　方法：
　　（1）在重慶市的六所醫(yī)院中選擇確診為CAD且接受過CAG治療或檢查的患者400例作為病例組，選擇同一時期在這6所醫(yī)院進行

11、健康體檢的參與人員作為對照組。
　?。?）所有患者的CAG造影結(jié)果均由兩位以上經(jīng)驗豐富的心內(nèi)科醫(yī)生進行判定，并采用Gensini積分評分系統(tǒng)對判定結(jié)果進行Gensini評分。
　　結(jié)果：
　　（1）與TT基因型相比，rs413582的CT基因型可降低右冠（Right coronary artery，RCA）病變和左前降支（Left anterior descending artery，LAD）病變的風險（RCA:OR=

12、0.559，95%CI：0.362-0.861；LAD:OR=0.578，95%CI：0.409-0.819）；rs9349379的AG基因型攜帶者發(fā)生LAD病變的風險為GG基因型攜帶者的0.63倍（OR=0.630，95%CI：0.446-0.889）；rs9899364的AG基因型則與降低RCA病變、LAD病變和左回旋支（Left circumflex，LCX）病變有統(tǒng)計學關(guān)聯(lián)（RCA：OR=0.550，95%CI：0.359-0.

13、842；LAD:OR=0.586，95%CI：0.409-0.839；LCX：OR=0.531，95%CI：0.327-0.863），且攜帶rs9899364的AA基因型者 RCA病變風險比攜帶 GG基因型者低（OR=0.350，95%CI：0.185-0.665）。
　　（2）rs413582、rs9349379和rs9899364的基因型頻率在2支血管病變（Vessel disease,VD）組與Control組中的分布差異均

14、有統(tǒng)計學意義（p值分別為0.041，0.022和0.036），rs9899364的基因型還與1VD相關(guān)（p=0.023）。
　?。?）rs9349379的G等位基因頻率和Gensini評分等級呈正相關(guān)關(guān)系，隨著其頻率增加，相應的Gensini評分等級也升高（ptrend=0.026）。
　　結(jié)論：
　?。?）rs413582、rs9349379和rs9899364的雜合子基因型均與中國漢族人群的C AD病變部位相關(guān)；<