化療與?？颂婺衢g插治療在EGFR突變型非小細胞肺癌術(shù)后輔助治療中的療效與安全性.pdf

1、非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)占所有肺癌病例的85％以上。肺癌手術(shù)可分為完全性切除、不完全性切除和不確定性切除。其中完全性切除手術(shù)（或稱為根治性手術(shù)）的適應(yīng)證是Ⅰ、Ⅱ期和部分ⅢA期(T3N1-2M0; T1-2N2M0;T4N0-1M0)非小細胞肺癌。NSCLC完全性切除術(shù)后的輔助化療在一定程度上提高了患者的5年生存率。對于術(shù)后輔助化療，ⅠA期NSCLC患者予以術(shù)后定期隨訪觀察;Ⅱ～Ⅲ

2、A期完全切除手術(shù)后的非小細胞肺癌采用輔助化療是標準方案。推薦使用以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥聯(lián)合應(yīng)用方案和第三代抗腫瘤藥物。2011版NCCN指出術(shù)后的高危因素包括低分化、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、腫瘤大于4cm、侵犯脈管、楔形切除以及臟層胸膜受累等。有以上高危特征的患者推薦性輔助化療。
　　近年來，針對NSCLC的化療新藥的療效已經(jīng)漸近一個平臺，無法滿足目前NSCLC的治療需要。腫瘤分子靶向治療成為了全球研究的熱點之一。其主要是根據(jù)腫瘤發(fā)展的生物學(xué)特

3、征，利用腫瘤細胞和正常細胞生物學(xué)上的差異，即腫瘤細胞特異性靶點。靶向治療主要應(yīng)用單克隆抗體、基因、反義寡核苷酸、多肽等特異性地作用于肺癌細胞生長因子受體、信號傳導(dǎo)通路中的特定分子位點、受體，以及肺癌細胞增殖、分裂、侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)分子靶點，特異性針對腫瘤細胞，對正常細胞作用較小，在殺死腫瘤細胞的同時，極大降低宿主毒性反應(yīng)。根據(jù)分子靶點不同，可以分為血管靶向、生長因子靶向、信號傳導(dǎo)通路相關(guān)分子靶向、侵襲、轉(zhuǎn)移相關(guān)分子靶向等幾大類。目前對以表

4、皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)為切入點的分子靶向藥物的研究最為深入。
　　表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)與70％以上的惡性腫瘤有關(guān)，在非小細胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃腸道腫瘤中均有EGFR過度表達，非小細胞肺癌尤為明顯。EGFR與配體，如EGF/TGFα等結(jié)合后激活，隨即導(dǎo)致細胞內(nèi)區(qū)自動磷酸化、細胞內(nèi)

5、酪氨酸激酶活化，使得引起其下游信號分子活化。針對以上作用機制，表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑(epidermalgrowth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)藥物也隨之問世。EGFR-TKI主要通過競爭性地抑制ATP與EGFR胞內(nèi)區(qū)結(jié)合，靶向性抑制酪氨酸激酶活化，從而阻斷信號傳導(dǎo)通路，阻斷細胞周期、促進腫瘤細胞凋亡、阻止腫瘤生長及轉(zhuǎn)移，達到抗腫瘤的治療目的。目前研究發(fā)現(xiàn)

6、有60％-85％的NSCLC有EGFR過度表達，考慮多于腫瘤細胞內(nèi)腫瘤進展相關(guān)信號傳導(dǎo)通路活化;細胞增值分裂速度加快;腫瘤細胞永生化及侵襲轉(zhuǎn)移能力加強;腫瘤細胞血管生成被激活;腫瘤細胞對化療、放療耐受等原因。目前已有四類突變狀態(tài)被認為可增加TKI藥物的敏感性，分別是19外顯子缺失(19del)、21外顯子突變(L858R)、21外顯子點突變(L861Q)、18外顯子點突變(G719A/C);另有三類突變狀態(tài)被證實與TKI耐藥相關(guān)，分別是

7、19外顯子點突變(D761Y)、20外顯子點突變(T790M)、20外顯子插入。
　　IPASS、FIRST SIGNAL、NEJ002、WJTOG3405等幾項隨機對照研究[4-8]證實了一線EGFR-TKI治療晚期NSCLC的客觀緩解率級無進展生存期明顯優(yōu)于含鉑二聯(lián)的治療，目前對于EGFR突變型晚期NSCLC治療，EGFR-TKIs單藥一線的治療地位已得到確立，并有研究者開始探究在晚期NSCLC患者中化療與EGFR-TKIs的

8、不同組合模式的應(yīng)用。
　　EGFR-TKIs可否引入NSCLC完全性切除術(shù)后的輔助治療？本研究對分子靶向藥物在術(shù)后輔助治療中的應(yīng)用價值進行分析和探討，期望找到一種新的治療手段，以進一步提高完全性切除術(shù)后NSCLC患者的生存獲益。
　　目的:
　　本研究重點為在對分期為高危ⅠB期～ⅢA期NSCLC根治性切除術(shù)后輔助治療的EGFR突變患者中，將?？颂婺崧?lián)合化療間插治療與單純化療進行對比，探討其療效級安全性。
　　方法

9、:
　　患者入院后通過下列任一種檢查手段進行影像學(xué)評估和cTMN分期:(1)全身PET-CT檢查;(2)胸部增強CT+頭顱增強MRI+腹部超聲+全身骨掃描;必要時需行纖維支氣管鏡檢查。術(shù)前進行充分評估，對可行完全性切除的患者進行完善的術(shù)前準備。手術(shù)方式均采用全胸腔鏡下單向式解剖性肺葉切除、系統(tǒng)性肺門及縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)。對術(shù)中切除的腫瘤標本進行組織病理學(xué)檢查確定腫瘤的分化程度和組織亞型，并獲得精確的pTNM分期;同時將獲取的腫瘤標本

10、通過行EGFR基因檢測獲得明確的分子病理分型。本研究的納入標準包括:(1)已接受全胸腔鏡下解剖性肺葉切除、系統(tǒng)性肺門和縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)的NSCLC患者，術(shù)中完全切除病灶，術(shù)后病理分期為高危ⅠB期～ⅢA期;(2)EGFR突變檢測發(fā)現(xiàn)一種或多種敏感突變;(3)年齡≥18歲;(4)PS評分為0或1分;(5)血液學(xué)指標、肝腎功能需在正常范圍內(nèi);(6)入組前未接受過化療或放療等任何抗腫瘤術(shù)前輔助治療;(7)入組前或入組時未罹患其他類型惡性腫瘤;(

11、8)知情并同意術(shù)后輔助治療。排除標準包括:(1)檢出下列任一類EGFR耐藥突變，即19外顯子點突變(19D761Y)、20外顯子點突變(20T790M)、20外顯子插入;(2)罹患其他疾病且病情尚未穩(wěn)定;(3)妊娠期或哺乳期婦女;(4)術(shù)前檢查提示考慮惡性腫瘤多發(fā)轉(zhuǎn)移。入組患者依據(jù)納入標準選取病例作為間插組，以既往符合入組標準的病例作為化療組，進行歷史對照研究?；熃M從術(shù)后第四周起給予紫杉醇（150 mg/m2，第1天）+鉑類（順鉑75

12、mg/m2或卡鉑300mg/m2，第1天），以21天為一個周期，化療共四個周期后定期復(fù)查。間插治療組接受相同方案的化療，聯(lián)合服用?？颂婺幔?25mg/次，3次/日，第8～21天;化療聯(lián)合?？颂婺幔?，出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移以及產(chǎn)生不可耐受的毒副反應(yīng)時則停藥。患者在術(shù)后任何時期發(fā)現(xiàn)病情復(fù)發(fā)或進展時，需要進行必要的檢查并重新評估病情，從而決定進展后的治療方案。
　　治療效果通過下列任一種檢查手段進行評估:(1)全身PET-CT檢查;(2)胸

13、部增強CT+頭顱增強MRI+腹部超聲+全身骨掃描;第四次化療開始前行全身檢查，四次化療結(jié)束后每半年檢查一次。研究過程中對患者進行隨訪，若患者接受的術(shù)后輔助化療不足四個周期和（或）口服埃克替尼不足四個療程，將視為未按計劃完成試驗方案。初步隨訪時間為24個月或至患者死亡時終止。主要研究終點是無疾病生存期(DFS)，次要研究終點包括化療后毒性反應(yīng)及EGFR-TKIs藥物治療后副作用等。
　　結(jié)果:
　　2013年11月14日至20

14、15年12月12日期間共納入患者34例，隨機分配至化療組（18例）和間插治療組（16例）。入組34例患者中男性19例(54.3％)，女性15例(45.7％);病理類型為腺癌32例(97.0％)，鱗癌1例(3.0％);有吸煙史16例(45.7％)，無吸煙史18例(54.3％);腫瘤分化程度為高分化24例(14.7％)，中低分化13例(29.4％);淋巴結(jié)狀態(tài)為N0共19例(55.9％)，N1共5例(14.7％)，N2共13例(30.4％)

15、;pTNM分期為高危IB期16例(47.1％)，Ⅱ期6例(17.6％)，ⅢA期18例(35.3％);34例患者均檢測發(fā)現(xiàn)EGFR敏感突變，其中16例(47.1％)檢出19delete突變，18例(52.9％)檢出21 L858R突變，未發(fā)現(xiàn)同時存在兩種或以上敏感突變的患者。兩組患者的年齡、性別、吸煙史、N分期、腫瘤分化程度、pTNM分期、EGFR突變位點等經(jīng)比較均無顯著差異。34例入組患者依從性良好，均按計劃完成試驗治療方案。截至201

16、5年12月30日，34例患者均無失訪，其臨床資料和隨訪數(shù)據(jù)均納入統(tǒng)計分析。
　　兩組患者12個月時化療組的DFS為88.9％，間插治療組為100％(P=0.176);18個月時DFS為83.3％ vs93.8％(P=0.334);24個月時DFS為66.7％ vs81.3％(P=0.285)。在Cox比例風(fēng)險模型多因素分析中，治療分組、pTNM分期對于應(yīng)變量的影響有統(tǒng)計學(xué)意義。治療分組對應(yīng)的HR為22.241，95％CI為1.09

17、3-452.698，P=0.044; pTNM分期對應(yīng)的HR為23.238，95％CI為2.248-220.025，P=0.006。
　　入組的34例患者均接受紫杉醇+鉑類方案輔助化療，兩組患者的毒副反應(yīng)多表現(xiàn)為0度和Ⅰ度胃腸反應(yīng)以及骨髓抑制反應(yīng)，少有發(fā)生Ⅱ度反應(yīng)發(fā)生，未觀察到Ⅲ度以上毒副反應(yīng)。神經(jīng)毒性反應(yīng)、過敏反應(yīng)、肝腎功能損害等其他不良反應(yīng)均未發(fā)現(xiàn)。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)比較，兩組患者的化療毒副反應(yīng)無顯著差異。間插治療組患者口服?？颂婺崞陂g

18、毒副作用發(fā)生率為25.0％，未出現(xiàn)因不可耐受的毒副作用導(dǎo)致的藥物減量或中止用藥。
　　結(jié)論:
　　本研究結(jié)果提示埃克替尼間插治療組較單純化療組在DFS上有延長的趨勢，多因素分析中間插治療較單純化療體現(xiàn)出優(yōu)勢，而且該治療模式并未增加不可耐受的藥物毒副作用。依據(jù)以上結(jié)果表明，間插治療在EGFR突變型NSCLC術(shù)后輔助治療中存在一定的應(yīng)用前景。該治療方法應(yīng)用于EGFR-TKIs在EGFR突變型NSCLC術(shù)后輔助治療中的安全性及療效