激酶Src多靶點抑制劑的3D-QSAR、分子對接及分子動力學研究.pdf

1、非受體型酪氨酸Src激酶在許多細胞調節(jié)過程中起著關鍵性的作用，其過度表達或激活可致細胞增殖分化變得不受控制進而導致腫瘤的發(fā)生。因此，特異性地阻斷Src激酶的活化對癌癥的治療具有十分重要的意義。而基于Src激酶的多靶點抑制劑可以同時作用于Src激酶和相關病原體的多個分子靶點，具有更廣泛的生物活性及生物選擇性，并能克服機體耐藥性，在臨床應用中更具發(fā)展?jié)摿?，近年來，Src多靶點抑制劑已經成為國際上抗癌新藥研發(fā)中的熱點。目前，雖然Src多靶點抑

2、制劑在實驗方面的研究已取得了一定的進展，但是它們的結構和活性之間的關系及與各靶點受體間的相互作用機制卻尚未清楚，有關理論研究也尚稀少。因此，在實驗的基礎上，進行Src多靶點抑制劑的定量構效關系（QSAR）、分子對接和分子動力學的理論研究，對設計新穎高效的抗癌性Src多靶點抑制劑及作用機理分析具有重要的意義。
　　本論文采用比較分子力場分析法(CoMFA)、比較分子相似性指數分析法(CoMSIA)、分子對接和分子動力學模擬等計算方法

3、，對最新發(fā)表具有良好抗癌活性的三個系列化合物進行三維定量構效關系(3D-QSAR)和作用機理的理論研究?；谟嬎?，建立了具有良好統(tǒng)計質量和可靠預測能力的3D-QSAR模型，獲得抑制劑與各靶點蛋白可能的作用模式和關鍵氨基酸，分析得到多靶點抑制劑的抗癌作用的共性，為設計與合成具有較高活性的Src多靶點抑制劑提供理論參考。
　　本文內容包括以下四部分：
　　第一章前言，簡要闡述了Src激酶的結構特點和作用，系統(tǒng)總結了幾類Src多靶

4、點激酶抑制劑可能的作用機理、研究現狀及其理論方面的研究進展。簡要介紹了計算機輔助藥物設計的發(fā)展歷史、常用研究方法及其原理。最后，闡述本文選題的意義。
　　第二章，選取了對Src和IGF-1R均具有良好抑制活性的吲哚類化合物，對其進行了分子對接和分子動力學研究。分子對接得到抑制劑與Src和IGF-1R兩個受體可能的結合模式和構象，不同活性化合物的連接過程及細節(jié)由動力學模擬來描述。通過對比兩種蛋白活性位點的異同，探索了該類抑制劑具有雙

5、重抑制功能（對Src和IGF-1R）的原因。結合能的計算確定了對結合能貢獻的主要驅動力，再由能量分解確定活性位點處各個氨基酸的能量貢獻值，并在此基礎上詳細分析兩者作用機理。本章研究為進一步合成新型具有Src/IGF-1R雙重抑制功能的化合物提供了理論參考。
　　第三章，對一系列分別作用于Src和Abl激酶活性構象（DFG-in）和非活性構象（DFG-out）的嘌呤類化合物進行3D-QSAR、分子對接以及分子動力學研究。建立了具有良

6、好統(tǒng)計質量和預測能力的3D-QSAR模型，并對主要的影響因素進行細致的討論。分子對接得到了小分子抑制劑與4個激酶可能的結合模式和構象，并比較了Src和Abl激酶結構的異同，分析了兩個激酶DFG-in和DFG-out結構的差異，探索了該類抑制劑具有雙重抑制功能（對Src和Abl）的原因。分子動力學模擬驗證了分子對接模式的可靠性，結合能計算和能量分解揭示了配體和受體間的主要作用力及確定活性位點中的關鍵氨基酸。以上研究結果可為新型嘌呤類化合物

7、的設計提供指導。
　　第四章，對一系列吡啶/喹唑啉類化合物的3D-QSAR、分子對接和分子動力學研究。采用三維定量構效關系方法建立了合理可信的3D-QSAR模型，對影響該類化合物抑制活性的關鍵結構因素進行了詳細討論。同時，利用分子對接方法從NF-κB和AP-1蛋白潛在的對接位點中確定了最佳對接位點，對抑制劑在NF-κB和AP-1蛋白中的作用機制進行了討論。最后，分子動力學驗證了分子對接的結果并對結合中各種作用力和關鍵氨基酸/脫氧核