2型糖尿病患者基線體重指數(shù)與二甲雙胍單藥控糖效果之間的關系研究.pdf

1、糖尿病(DM，diabetes mellitus)是一組以長期高血糖為主要特征的代謝綜合征，由于胰島素缺乏和（或）胰島素生物作用障礙導致糖代謝紊亂，同時伴有脂肪、蛋白質、水、電解質等代謝障礙，并可并發(fā)眼、腎、神經、心血管等多臟器的慢性損害性疾病。糖尿病也是當前威脅全球人類健康的最重要的非傳染性疾病之一，根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)統(tǒng)計，2011年全球糖尿病患者人數(shù)已達3.7億，到2030年全球將有近5.5億糖尿病患者，其中80％在發(fā)展中

2、國家。2010年，中國國家疾病控制中心和中華醫(yī)學會內分泌學分會調查了中國18歲以上人群糖尿病的患病情況，應用WH01999年的診斷標準顯示糖尿病患病率為9.7％，再次證實我國可能已成為世界上糖尿病患病人數(shù)最多的國家，若同時以糖化血紅蛋白(HbA1c)≥6.5％作為糖尿病診斷標準，則其患病率為11.6％。
　　糖尿病可分為1型、2型和成人遲發(fā)性自身免疫性糖尿病(LADA)，其中2型糖尿病約占95％以上。2型糖尿病的主要特征是由于β細

3、胞代償不足導致慢性胰島素抵抗。生活方式干預是2型糖尿病的基礎治療措施，應貫穿于糖尿病治療的始終。如果單純生活方式不能使血糖控制達標，應開始藥物治療。高血糖的藥物治療多基于糾正導致人類血糖升高的兩個主要病理生理改變——胰島素受體和胰島素分泌受損。根據(jù)作用效果的不同，口服降糖藥可分為主要以促進胰島素分泌為主要作用的藥物（磺脲類、格列奈類、DPP-4抑制劑）和通過其他機制降低血糖的藥物（雙胍類、噻唑烷二酮類、α-糖苷酶抑制劑）。
　　英

4、國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)顯示，在肥胖型（定義為＞120％理想體重）糖尿病患者的治療中，二甲雙胍與磺脲類藥物相比較，在血糖控制方面療效無明顯差異，但二甲雙胍引起的患者體重增加幅度更小，應用二甲雙胍可以更好的預防動脈疾病的進展，并且低血糖事件更少1,2。這些證據(jù)為將該藥作為所有超重甚至很可能是所有T2DM患者的基礎用藥提供了支持5。2006年，美國糖尿病協(xié)會(ADA)和歐洲糖尿病研究協(xié)會(EASD)發(fā)表了一項共識，無論患者為肥胖/超

5、重還是正常體重，推薦將二甲雙胍作為確診T2DM的患者的初始治療以及各階段T2DM的治療3。而且，大多數(shù)近期發(fā)表的糖尿病管理指南都提出了類似的建議，例如:ADA(2007)，國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)(2005)和NICE(2002)等。因此，二甲雙胍在肥胖型T2DM個體中是公認的一線治療藥物。
　　但是，在亞太國家，IDF西太平洋地區(qū)指南與全球IDF指南的觀點并不完全一致，即推薦二甲雙胍作為肥胖和超重患者的一線治療，但在一些國家中同

6、時推薦作為非肥胖患者的一線治療。中國糖尿病管理指南(2010)中，二甲雙胍僅被推薦作為作為肥胖和超重T2DM患者的唯一首選。在正常體重的T2DM患者中，二甲雙胍被視為一線治療的三種選擇之一，其他選擇是噻唑烷二酮類，磺脲類或格列奈類和α-葡萄糖苷酶抑制劑。因此，中國指南(2010)與全球指南不同，導致中國正常體重患者中二甲雙胍的一線應用只占中國所有T2DM患者的16％。因此，我們需要研究二甲雙胍在中國正常體重T2DM患者的療效，以期讓更多

7、患者獲益。
　　另一方面，中國指南中對正常體重(BMI＜24kg/m2)，超重(BMI≥24kg/m2且BMI＜28 kg/m2)和肥胖（BMI≥28kg/m2）的定義與全球定義（正常體重是BMI≤26 kg/m2，超重BMI26-30kg/m2，肥胖BMI≥30kg/m2）不同。根據(jù)中國對正常體重/超重/肥胖的定義，中國T2DM患者BMI分布模式顯示，約30％患者為正常體重。人群差異和BMI分組的不同，是否會導致中國不同體重T2

8、DM患者的療效不一致？需要我們進一步研究。
　　另外，二甲雙胍的安全性問題也受到廣泛關注。在國內外均有大量關于二甲雙胍不良反應的報道。在已有的報道中，消化道不良反應最為常見，主要表現(xiàn)為食欲下降、惡心、嘔吐、口干、口苦、口內有金屬味、腹脹、腹瀉等，0.6％使用二甲雙胍緩釋片的患者由于腹瀉導致停止研究用藥。其次是維生素B缺乏。乳酸性酸中毒是最嚴重的不良反應之一，老年人，或者年齡雖然不太大，但心血管、肺、肝、腎有問題的糖尿病患者，由于體

9、內缺氧，乳酸的生成增多，而其代謝、清除發(fā)生障礙，容易發(fā)生乳酸性酸中毒。與其他降糖藥物不同，二甲雙胍單用通常不會引起低血糖，低血糖不良反應通常發(fā)生在與口服磺脲類及胰島素聯(lián)用的情況下。而其他不良反應包括剝脫性皮炎，脫發(fā)，消化性潰瘍，轉氨酶升高，精神異常，室性早搏，和腎損傷等也比較少見。
　　但是，在國內已有的不良反應報道中，多為個案報道、文獻分析，以及與其他降糖藥物聯(lián)合應用的不良反應研究，全球范圍內，安慰劑和二甲雙胍緩釋片對照研究中，

10、781名患者服用了二甲雙胍緩釋片，195名患者服用安慰劑。治療組患者中報告的不良反應超過15％。而國內未見臨床關于二甲雙胍單藥治療對照試驗的研究。顯然，單個病歷報道和匯總單個病例報道的文獻分析，并不能替代臨床對照研究。
　　目的：本研究旨在按照BMI分組，對二甲雙胍在不同體重指數(shù)患者的安全性進行研究，并對整體人群安全性進行分析。
　　方法：1、選2010年7月年至2013年12月本院收治的新診斷2型糖尿病(T2DM)患者為研

11、究對象。所有患者對本研究完全知情并自愿參加本研究。根據(jù)BMI指標分層，將患者分為3組，正常體重組（BMI≥18.5kg/m2且BMI＜24 kg/m2），超重組（BMI≥24kg/m2且BMI＜28 kg/m2）和肥胖組(BMI≥28kg/m2)。入組前采集主要指標有:患者的體重，體重指數(shù)，空腹血糖，糖化血紅蛋白(HbA1c)作為基線水平。入選研究的受試者將服用16周的格華止緩釋片?？诜?，每天一次，起始劑量為500 mg/天，每周增加5

12、00 mg，一直增加到1500 mg/天，除非受試者不耐受或發(fā)生低血糖。第4周及以后，如果FPG＞7.0 mmol/L(126 mg/dL)[10]，每天的最大劑量可以為2000 mg/天。按照BMI分組情況，比較各組第16周時HbA1c、空腹血糖、BMI與基線的變化。
　　2、凡符合第一部分入選標準，不符合排除標準，且至少接受一次治療，并有安全性指標記錄的受試者，均納入安全性評價。不良事件可以通過自發(fā)報告或者通過對受試者公開提問

13、、檢查或者評估而獲得。以表格形式介紹所有患者，以及根據(jù)基線BMI分類的各亞組治療中不良事件的發(fā)生率。并按照BMI基線亞組和總體來介紹安全性相關實驗室分析項目與基線相比具有臨床相關性的改變的發(fā)生率。
　　統(tǒng)計方法與統(tǒng)計軟件
　　采用SAS9.2進行統(tǒng)計分析。定量資料采用均數(shù)+標準差進行統(tǒng)計描述，組間差異采用方差分析，若為非正態(tài)分布采用中位數(shù)進行統(tǒng)計描述，組間差異采用非參數(shù)秩和檢驗;定性資料，將提供頻率分布情況，并采用卡方檢驗或

14、Fisher檢驗，用Pearson相關分析腰圍、腰臀比、BMI與HbA1c的相關性，若P＜0.05，則差異有統(tǒng)計學意義。
　　結果：1、第一部分:療效
　　(1)服用二甲雙胍16周后，與基線相比，不同體重組HbA1c均有明顯下降，正常體重組下降1.82％，超重組下降1.40％，肥胖組下降1.30％，下降幅度差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）;對所有患者的BMI與HbA1c的下降幅度進行Pearson相關性分析，BMI與HbA1

15、c的下降幅度呈負相關，有統(tǒng)計學意義;
　　(2)各組FPG與基線相比，也出現(xiàn)明顯下降，而組間下降幅度有統(tǒng)計學差異(P=0.011);各組間血脂水平較基線變化差異無統(tǒng)計學意義。
　　(3)與基線相比，肥胖及超重組BMI下降有統(tǒng)計學差異，正常體重組BMI下降無統(tǒng)計學差異，各組之間BMI下降幅度差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.001)，肥胖組和超重組下降更加明顯。
　　2、第二部分:安全性
　　(1)在81例患者中共有24例

16、患者出現(xiàn)不良反應，發(fā)生率為29.63％;最常見不良反應為消化系統(tǒng)不良反應，共18例，42.9％。整個研究期間，未發(fā)現(xiàn)乳酸酸中毒、低血糖等嚴重不良事件報告。
　　(2)所有患者中僅有3例患者在服用藥物期間出現(xiàn)有意義的谷丙轉氨酶升高，整體發(fā)生率為3.70％;僅有3例患者在服用藥物期間出現(xiàn)有意義的尿酸升高，整體發(fā)生率為3.70％;其余檢驗結果在用藥前后均無出現(xiàn)有臨床意義變化。
　　結論：1、二甲雙胍在所有患者中均有較好的降低HbA